首次復治涂陽肺結核患者耐藥情況分析

王玉紅 董雅坤 王智慧 謝蘭品 李玉靜 王秋梅 池躍朋 梁亞充

·論著·

首次復治涂陽肺結核患者耐藥情況分析

王玉紅 董雅坤 王智慧 謝蘭品 李玉靜 王秋梅 池躍朋 梁亞充

目的 分析首次復治涂陽肺結核患者耐藥特點，為臨床制定合理的化療方案及結核病的防治提供依據。方法 搜集2014年1月至2015年12月河北省胸科醫院收治的首次復治涂陽肺結核患者237例[標準治療復發組(63例),標準治療失敗組(26例),不規律治療組(148例)]，收集上述3組患者的晨痰或支氣管肺泡灌洗液行BACTEC MGIT 960快速培養，然后對鏈霉素(Sm)、異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)、左氧氟沙星(Lfx)、利福布汀(Rfb)、阿米卡星(Am) 8種藥物進行藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，并對其結果進行分析。結果 在237例首次復治涂陽肺結核患者中，有107例患者對8種檢測藥物耐藥，任一耐藥率為45.1%(107/237)，對一線抗結核藥物(Sm、INH、RFP、EMB、Rfb)耐藥率為41.8%(99/237)，對二線抗結核藥物(Pa、Lfx、Am)耐藥率為24.1%(57/237)；耐多藥率為22.4%(53/237)，廣泛耐藥率為1.3%(3/237)。8種檢測藥物耐藥率順位依次為：RFP(31.2%，74/237)、Sm(30.8%，73/237)、INH(26.6%，63/237)、Rfb(24.1%，57/237)、Pa(15.2%，36/237)、Lfx(11.8%，28/237)、EMB(10.5%，25/237)、Am(6.8%，16/237)。標準治療失敗組任一耐藥率[73.1%(19/26)]明顯高于標準治療復發組[50.8%(32/63)]和不規律治療組[37.8%(56/148)]，差異有統計學意義(χ2=12.19，P<0.05)。結論 我院收治的首次復治涂陽肺結核患者對任一抗結核藥物耐藥率高，特別是對一線抗結核藥物耐藥率高，耐多藥肺結核所占比率較高，不同復治類型耐藥率不同。

結核, 肺； 再治療； 結核, 抗多種藥物性； 數據說明, 統計

我國是結核病高負擔國家之一，因各種原因導致初治失敗或治療后復發的患者中耐藥比例較高，這對于結核病的防治是一項巨大的挑戰。提高復治患者的治愈率，越來越受到臨床醫生的重視。本研究通過分析河北省胸科醫院收治的首次復治涂陽肺結核患者的耐藥情況，并結合耐藥基線調查結果分析首次復治涂陽肺結核患者的耐藥特點，為臨床制定合理的化療方案及結核病的防治策略提供依據。

對象和方法

一、研究對象

搜集2014年1月至2015年12月河北省胸科醫院收治的首次復治涂陽肺結核患者237例，收集患者的晨痰或支氣管肺泡灌洗液行BACTEC MGIT 960快速培養。237例患者中男175例(73.84%)，女62例(26.16%)，最小年齡11歲，最大年齡97歲，平均年齡(47.12±19.16)歲；11～歲年齡組患者19例，21～歲年齡組患者69例，41～歲年齡組患者78例，60～97歲患者71例。

復治肺結核的診斷標準參考文獻[1]，有下列情況之一者即可確診：(1)因結核病不合理或不規律使用抗結核藥物治療≥1個月的患者；(2)初治失敗和復發患者。

二、方法

1.細菌培養及菌種鑒定：嚴格按照《結核病診斷實驗室檢驗規程》[2]進行操作。收集患者晨痰或支氣管肺泡灌洗液，經消化、去污染處理后，接種于美國 BD 公司生產的BACTEC MGIT 960快速培養儀的培養基上。BACTEC MGIT 960檢測報陽經涂片確認，然后接種于改良羅氏培養基，進行抗結核藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。進行藥敏試驗的藥物分別為：鏈霉素(Sm)、異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)、左氧氟沙星(Lfx)、利福布汀(Rfb)、阿米卡星(Am)。行藥敏試驗時每種藥物的培養基包括：無藥對照培養基、低濃度含藥培養基和高濃度含藥培養基。低濃度含藥培養基和高濃度含藥培養基藥物含量分別為：Sm 10、100 μg/ml；INH 1、10 μg/ml； RFP 50、250 μg/ml；EMB 5、50 μg/ml；Pa 1、10 μg/ml；Lfx 2、20 μg/ml；Rfb 5、25 μg/ml；Am 10、100 μg/ml。

2.耐藥結果判讀：在對照培養基生長旺盛的前提下，低濃度含藥培養基菌落生長“+”(結核分枝桿菌菌落生長占培養基斜面面積的1/4為培養陽性)以上即提示為耐藥。

3.患者分組：按照初治用藥情況和治療結局將復治患者分成3組。(1)標準治療復發組(63例)：以《肺結核診斷和治療指南》[3]初治菌陰或菌陽肺結核推薦方案和療程為標準，初治時使用標準化療方案治愈后復發患者；(2)標準治療失敗組(26例)：以《肺結核診斷和治療指南》[3]初治菌陰或菌陽肺結核推薦方案和療程為標準，初治時使用標準化療方案治療失敗患者；(3)不規律治療組(148例)：以《肺結核診斷和治療指南》[3]初治菌陰或菌陽肺結核推薦方案和療程為標準, 化療方案不合理、療程不足、全療程中累計服藥次數少于應服次數90%的患者。

4.耐藥結核病相關定義[4]：(1)單耐藥結核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實對1種一線抗結核藥物耐藥。(2)多耐藥結核病(poly-resistant tuberculosis，PR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。(3)耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實至少同時對INH和RFP耐藥。(4)廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎上至少同時對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結核藥物耐藥。(5)利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實對RFP耐藥，包括對利福平耐藥的上述任何耐藥結核病類型：MR-TB、PDR-TB、MDR-TB和XDR-TB。

三、統計學分析

運用SPSS 16.0軟件對資料進行統計學分析。資料分析前對數據進行邏輯校對，并對異常值進行分析處理。率和構成比主要用于分類變量的描述，不同組間耐藥率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、首次復治涂陽肺結核患者的耐藥率情況

在237例首次復治涂陽肺結核患者中，有107例患者對8種檢測藥物耐藥，任一耐藥率為45.1%(107/237)；對一線抗結核藥物(Sm、INH、RFP、EMB、Rfb)耐藥率為41.8%(99/237)；對二線抗結核藥物(Pa、Lfx、Am)耐藥率為24.1%(57/237)。8種檢測藥物耐藥率順位依次為：RFP、Sm、INH、Rfb、Pa、Lfx、EMB、Am，具體見表1。

表1 237例結核分枝桿菌對8種檢測藥物的任一耐藥情況

二、首次復治涂陽肺結核患者耐藥類型分布

MR-TB 32例，耐藥率為13.5%；PR-TB 11例，多耐藥率為4.6%；MDR-TB 53例，耐多藥率為22.4%；XDR-TB 3例，廣泛耐藥率為1.3%；RR-TB 74例，利福平耐藥率為31.2%。具體見表2。

三、不同特征首次復治涂陽患者的耐藥情況

11～歲年齡組患者任一藥物耐藥率為57.9%，21～歲年齡組患者任一藥物耐藥率為53.6%，41～歲年齡組患者任一藥物耐藥率為39.7%，60～97歲患者任一藥物耐藥率為39.4%。差異無統計學意義(χ2=5.10，P>0.05)(表3)。

表2 不同耐藥類型在首次復治涂陽肺結核患者中的分布

注 耐Sm+Am和耐RFP+Rfb屬于以上分類患者中的一部分

男性患者任一藥物耐藥率為45.7%，女性患者任一藥物耐藥率為43.5%，差異無統計學意義(χ2=0.09，P>0.05)(表3)。

標準治療復發組任一藥物耐藥率為50.8%，標準治療失敗組任一藥物耐藥率為73.1%，不規律治療組任一藥物耐藥率為37.8%，3組任一藥物耐藥率比較，差異有統計學意義(χ2=12.19，P<0.05)(表3)。

表3 不同特征首次復治涂陽肺結核患者的耐藥情況

四、237例患者中并發癥的發生情況

237例患者中，109例患者存在各種并發癥(表4)，其中并發糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者較多，發生率分別為16.5%和9.3%。

表4 237例患者中并發癥的發生情況

五、患者并發癥與耐藥的關系

有并發癥的患者任一藥物耐藥率為40.4%(44/109)，無并發癥的患者任一藥物耐藥率為49.2%(63/128)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.86，P>0.05)。

討 論

MDR-TB是中國和全世界面臨的嚴重公共衛生問題，MDR-TB防治工作已列為全國結核病防治規劃中的重點工作之一。2007—2008年全國結核病耐藥性基線調查結果顯示，從涂陽肺結核患者分離的結核分枝桿菌總耐藥率為37.79%，其中初治肺結核總耐藥率為35.16%，復治肺結核總耐藥率為55.17%[5]。

首次復治涂陽肺結核為第一次接受復治治療的患者，這部分患者接受過抗結核治療，其耐藥情況可能會有別于初治患者及多次復治患者。本研究結果顯示，對8種檢測藥物任一耐藥率為45.1%，與全國耐藥性基線相比，首次復治涂陽肺結核患者的耐藥率較初治患者高，較復治肺結核患者耐藥率低。本研究發現，首次復治肺結核患者對一線抗結核藥物耐藥率為41.8%，對二線抗結核藥物耐藥率為24.1%。繆梓萍等[6]研究發現，不同用藥史的肺結核患者耐藥率差異懸殊，耐藥率和耐多藥率均隨用藥時間和種類的增加呈升高趨勢。本研究也發現，標準治療失敗組耐藥率(73.1%)明顯高于標準治療復發組(50.8%)和不規律治療組(37.8%)，這與范玉美等[7]的報道相似。標準治療失敗組耐藥率高可能與患者原發感染菌株為耐藥菌株有關，以及是否存在用藥劑量不足或吸收不良等因素的影響，目前未見相關報道，需進一步研究。在臨床工作中，對與耐藥肺結核患者有密切接觸史的新發患者，應盡早行藥敏試驗，可以及時發現此類患者。

本研究發現首次復治肺結核患者對RFP、Sm、INH的耐藥率較高，分別為31.2%、30.8%、26.6%，RFP的耐藥率略高于Sm和INH，此結果與全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告的復治肺結核患者耐藥INH>RFP>Sm有區別[8]。本研究顯示，首次復治肺結核患者中耐多藥率較高，達22.4%，接近全國結核病耐藥性基線調查復治肺結核總耐多藥率為25.64%的報道結果[5]。因此，應用H-R-Z-E-S方案治療首次復治肺結核患者可能會導致近1/4患者治療效果欠佳，應該對復治患者開展藥敏試驗，以便早期診斷耐多藥肺結核并及時調整治療方案，提高該類患者的治愈率。本研究顯示，首次復治肺結核患者廣泛耐藥率為1.3%，低于全國結核病耐藥性基線調查結果報道的復治肺結核患者廣泛耐藥率(2.06%)[5]，且藥敏試驗結果顯示Lfx和Am的耐藥率均較低；因此，應用Lfx和Am治療首次復治肺結核患者可能會取得不錯的療效。雖然研究表明[9]，氨基糖苷類藥物之間具有不同程度的交叉耐藥，耐多藥肺結核對Sm有很高的耐藥率，推薦在治療耐多藥患者時首選卷曲霉素；但是本研究發現同時耐Sm和Am的患者僅為4.2%，因此Am用于治療首次復治肺結核患者仍是不錯的選擇。

本研究發現，在首次復治肺結核患者對Rfb的耐藥患者對RFP均耐藥，且同時耐RFP和Rfb的患者比率與利福平高濃度耐藥率相近，說明RFP和Rfb之間存在交叉耐藥。高麗等[10]研究發現，Rfb和RFP交叉耐藥率為85.9%，Rfb和RFP交叉耐藥率隨RFP的耐藥程度加大而升高，而利福平高濃度耐藥時幾乎全部存在交叉耐藥，這與本研究結果相似；《耐藥結核病化學治療指南》[4]中也指出，Rfb與RFP有高度交叉耐藥，因此，RR-TB患者原則上不推薦使用Rfb。

首次復治肺結核耐藥情況在不同年齡組、不同性別及是否存在并發癥之間差異無統計學意義，說明年齡、性別及是否存在并發癥可能不是影響耐藥發生的主要因素；但是大量研究表明，患者存在并發癥、免疫功能差，是導致結核分枝桿菌內源性復發或結核分枝桿菌再次感染的影響因素，并且存在并發癥的患者其治療效果較不存在并發癥的患者差，以肺結核并發糖尿病為例，患者的治療失敗率及病死率都較高[11]，并且糖尿病病程、治療前空腹血糖值均為糖尿病并發初治涂陽肺結核患者痰菌轉陰的影響因素[12]；因此，應重視首次復治肺結核患者的基礎疾病情況，酌情調整治療方案，適當延長療程。

綜上所述，我院收治的首次復治肺結核患者對任一藥物耐藥率高，特別是對一線抗結核藥物耐藥率高，耐多藥結核病所占比例較大。因此，在治療時應根據不同復治類型、既往用藥情況、藥敏試驗及本地結核分枝桿菌的耐藥特點，制定個體化的患者復治化療方案。

[1] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版). 北京：中國協和醫科大學出版社,2009：52-53.

[2] 中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京：中國教育文化出版社，2006:13-64.

[3] 中華醫學會結核病學分會. 肺結核診斷和治療指南.中國實用鄉村醫生雜志，2013,20(2)：7-11.

[4] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[5] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008).北京：人民衛生出版社，2010.

[6] 繆梓萍，鄭錦雷，柳正衛，等.復治肺結核耐藥性與用藥史關系研究.中國防癆雜志，2008,30(4)：304-307.

[7] 范玉美，肖和平，梅建.上海市首次復治肺結核患者的耐藥性分析.中華結核和呼吸雜志，2006，29(10)：698-701.

[8] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室.2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告.中國防癆雜志，2012,34(8)：485-508.

[9] 高孟秋，宋艷華.注射用抗結核藥物在結核病治療中的應用.中華結核和呼吸雜志，2014,37(10)：729-731.

[10] 高麗，肖和平，胡忠義，等.耐多藥結核分枝桿菌對利福布汀和利福平的交叉耐藥性分析.中華結核和呼吸雜志，2012，35(5)：333-335.

[11] 桂徐蔚,沙巍.肺結核合并糖尿病研究進展.中國實用內科雜志，2015，35(8):657-660.

[12] 王燕森，趙延吉，萬康林，等.糖尿病合并初治涂陽肺結核患者痰菌陰轉的影響因素研究.中國防癆雜志，2015，37(12):1236-1239.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of drug resistance to antituberculosis drugs of smear-positive pulmonary tuberculosis with first retreatment

WANGYu-hong,DONGYa-kun,WANGZhi-hui,XIELan-pin,LIYu-jing,WANGQiu-mei,CHIYue-peng,LIANGYa-chong.

2ndDepartmentofInternalMedicineforTuberculosis,HebeiChestHospital,Shijiazhuang050041,China

XIELan-pin,Email：392512868@qq.com

Objective To analyze the drug-resistant characteristics for smear positive tuberculosis patients with first-time retreatment, in order to provide evidence for the prevention and treatment of tuberculosis and help in the clinical formulation of reasonable chemotherapy. Methods We collected 237 smear positive tuberculosis patients with first-time retreatment in Hebei Chest Hospital between January 2014 and December 2015 (including 63 patients in standard treatment relapse group, 26 patients in standard treatment failure group, and 148 patients in the irregular treatment group). We collected morning sputum or Bronchoalveolar lavage fluid from all patients and used BACTEC MGIT 960 for rapid culture. Then we used 8 drugs of Streptomycin (Sm), Isoniazid (INH), Rifampicin (RFP), Ethambutol (EMB), Isoniazid of aminosalicylic acid (Pa), Levofloxacin (Lfx), Rifabutin (Rfb) and Amikacin (Am) for the drug susceptibility testing, and analyzed the results. Results Among the 237 smear positive tuberculosis patients with first-time retreatment, 107 patients were detected as resistant to the 8 antituberculosis drugs. Any-drug resistant rate is 45.1% (107/237); first-line drug (Sm, INH, RFP, EMB, Rfb) resistant rate is 41.8% (99/237); second-line drug (Pa, Lfx, Am) resistant rate is 24.1% (57/237); multidrug-resistant rate (MDR) is 22.4% (53/237) and the extensively drug resistant (XDR) rate is 1.3% (3/237). with the drug-resis-tant rates from high to low, the 8 antituberculosis drugs were RFP (31.2%, 74/237), Sm (30.8%, 73/237), INH (26.6%, 63/237), Rfb (24.1%, 57/237), Pa (15.2%, 36/237), Lfx (11.8%, 28/237), EMB (10.5%, 25/237), and Am (6.8%, 16/237), respectively. The any-drug resistant rate in standard treatment failure group [73.1%, (19/26)] was significantly higher than the standard treatment relapse group [50.8%, (32/63)] and the irregular treatment group [37.8%, (56/148)]. The differences were statistically significant (χ2=12.19,P<0.05). Conclusion The any-drug resistant rate was high in the smear positive tuberculosis patients with first-time retreatment in our hospital, especially for the first-line antituberculosis drugs. The XDR-TB constituted a larger proportion. Drug resistant rates were different for different retreatment types.

Tuberculosis, pulmonary； Retreatment； Tuberculosis, multidrug-resistant； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.015

河北省科技計劃項目(132777249)

050041 石家莊，河北省胸科醫院結核內二科(王玉紅、董雅坤、王智慧、謝蘭品、王秋梅、池躍朋、梁亞充)，檢驗科(李玉靜)

謝蘭品，Email：392512868@qq.com

2016-10-12)