吖啶酮類化合物的研究概況

張麗慧，田秋月，夏俊麗 ，朱小勇

（銅仁職業技術學院， 貴州 銅仁 554300）

前言吖啶酮是一種天然的生物堿，其主要存在于柑屬植物的根部，它的結構為含有氮元素的大環共軛化合物，并且這類化合物具有很強的熒光特性。除此外，文獻還報道發現吖啶酮類化合物具有明顯的抗腫瘤、抗病毒、抗過敏和鎮痛等生物活性吖啶酮類似物具有一定的抗腫瘤活性，有文獻報道對吖啶酮類化合物的構效關系做了報導[1,2]。同時該類化合物在治療老年癡呆上也具有一定的藥理活性[3-5]。自從Gabriel在1888年成功合成了吖啶酮類化合物，到目前吖啶酮衍生物已經作為抗腫瘤藥物應用于動物實驗和人體腫瘤治療。吖啶酮類衍生物具有很強的抗腫瘤活性，國外有較多文獻對吖啶酮類衍生物的生物活性做了報導。

目前含有吖啶酮的母環化合物已經廣泛應用于臨床，其中包括有安吖啶 (Amsacrine) 作為抗癌藥物均具有比較理想的生物活性；環丙沙星等喹喏酮類藥物作為抗菌藥物，均具有比較理想的生物活性[6,7]。9-氨基四氫吖啶 (Tacine)，其可以作為乙酰膽堿酯酶 (AchE) 抑制劑[8-11]，用于治療早期老年癡呆疾病。

1 吖啶酮類化合物的生物活性

1.1 含有吖啶酮環的抗腫瘤藥物

吖啶酮類衍生物可以和 DNA拓撲異構酶相結合，從而影響脂肪和蛋白質等大分子物質物質的代謝，進而表現出抗腫瘤活性[12]。其中安吖啶（圖1），是被第一個合成并且應用于臨床的吖啶酮類的抗癌藥物。

圖1 安吖啶的化學結構式

1.2 含有吖啶酮環衍生物的抗菌藥物

吖啶酮環衍生物被用于抗菌并最后成功研發上市多種抗菌藥物，廣泛用于臨床。該類藥物的特點是抗菌譜廣、作用性強、副作用小、而且給藥方便,并且幾乎沒有發現交叉耐藥。比較有代表性的有氟羅沙星（Fleroxacin）、環丙沙星（Ciprofloxacin）等。

圖2 環丙沙星的化學結構式

1.3 含有吖啶酮環的抗老年癡呆藥

9-氨基四氫吖啶（圖3），作為吖啶酮類的一個非常重要的衍生物，是專門用于治療早期老年癡呆癥， 并且是經美國FDA批準上市的首個乙酰膽堿酯酶 (AchE) 抑制劑。在藥理實驗中發現9-氨基四氫吖啶不僅具有乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用，而且還具多種調節多巴胺、去甲腎上腺素等神經傳遞系統的作用[13,14]。

2 吖啶酮類化合物的合成方法

2.1 伯恩特森吖啶合成法

在合成吖啶酮實驗中，伯恩特森吖啶合成法（圖4）方法最為普遍[15]，在路易斯酸催化下采用羧酸類化合物與二苯胺進行縮合。

圖4 Bernthsen合成法

2.2 微波合成法

近年合成方法有了很大的改進，其中以微波合成法具有代表性[16]。此法有反應快，污染少等優點，但反應不易控制限制了本法的應用（圖5）。

圖5 微波合成法

3 結束語

吖啶酮類化合物是一類具有多種生物活性的化合物，在醫藥業有著深遠的市場情景。這些年來，有人開始對吖啶酮類化合物在抗腫瘤方面展開了研究，但還不是很全面，因此需要合成多種吖啶酮類化合物并研究其抗腫瘤活性具有著重要并且深遠的意義。

［1］Dzierzbicka K, Kolodziejczyk A.M.Synthesis and antitumor activity of conjugates of muramyldipeptide, normuramyldipeptide, and desm uramyldipeptide with acridne/acridone derivatives[J]. J. Med. Che m., 2001, 44: 3606-3615.

［2］Dzierzbicka K, Kolodziejczyk A.M.Synthesis and antitumor activity of conjugates of muramyldipeptide or normuramyldipeptide with hydro xyacridne/acridone derivatives[J]. J.Med. Chem., 2003, 46: 183-189.

［3］ Kozlov N.G., Tereshko A.B., Gusak K.N.Vanillin esters of aromatic carboxylic acids in the synthesis of benzo[a]acridine and benzo[b][4,7]phenanthroline derivatives[J]. Russ. J. Org., 1980, 42(2): 266-2 72.

［4］Bisenieks E.A., Makarova N.V., Uldrikis Ya.R., et al. Octahydropyrr olo[4, 3, 2-m,n]acridine derivatives. 2.1-Aryl-4,4,8,8-tetramethyl-2,3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-octahydropyrrolo[4, 3, 2-m,n]-acridin-10-ones and intermediates in their synthesis[J]. Chem. Heterocycl. Comp.,1988, 24(4): 417-423.

［5］Martynovskii A.A., Brazhko A.A., Bulakh V.G., et al. Synthesis and biological activity of benzoylmethylthio derivatives of pyridine, quino line, and acridine[J]. J. Pharm. Chem., 1991, 25(4): 240-243.

［6］Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resista nce Update, 1999, 2: 38255.

［7］White DG. Role of the locus in organic solvent tolerance mediated by expression of mara, sox, or robA in Escherichia coli[J]. J Bacte riol, 1997, 179: 612226126.［9］ Verbiest, T.; Clays, K.; Samyn, C.;Wolff, J.; Reinhoudt, D.; Persoons, A . J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 9320.

［8］Gregory M.S., Frank A.P., Kevin J.K., et al. 9-Amino-1, 2, 3, 4-te trahydroacridin-1-dols:synthesis and evaluation as potential Alzheim er’s disease therapeutics[J]. J. Med. Chem.,1989, 32: 1805-1813.

［9］Keefover R.W.The clinical epidemiology of Alzheimer’s disease[M].Neurol Clin, 1996,14(2): 337-351.

［10］張惠斌, 周金培, 黃文龍. 四氫吖啶類化合物的合成與腦神經保護作用[J]. 中國藥科大學學報, 2000, 31(6): 403-407.

［11］周金培,張惠斌.四氫吖啶類化合物的合成及其生物活性[J].中國藥物化學雜志, 2000, 10(3): 172-175.

［12］Richard L, Stephan S, Ulrich M.Transformation of acridone synthas e to chalcone synthase[J]. FEBS Lett, 2001, 58: 413-417.

［13］Denny W.A.Acridine derivatives as chemotherapeutic agents[J]. Cu rr. Med. Chem., 2002, 9: 1655-1665. 40(22): 3516-3523.［14］Mc Kenna M.T, Proctor G.R, Young L.C, et al. Novel tacrine analogues for potential use against Alzheimer’s disease:potent and select

［15］Osborn H.M, Sweeney J. The asymmetric synthesis of aziridines[J].Tetrahedron:Asymmetry, 1997, 8(11): 1693-1715.

［16］王忠義, 史海健, 史好新. 微波爐加熱法合成3-芳基-1,2,4-三唑啉-5-硫酮[J]. 有機化學, 1997, 17(3): 271-273.