KBH4-LiCl還原制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

張春文，韓建國

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KBH4-LiCl還原制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

張春文，韓建國

（中昊（大連）化工研究設計院有限公司，遼寧 大連 116023）

研究了KBH4-LiCl還原2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的方法。實驗中詳細考察了還原反應的影響因素，通過條件實驗對還原工藝進行了優化。對目標產物進行了結構表征。

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇；硼氫化鉀；氯化鋰；還原

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇是合成抗抑郁藥 1-[3-(二甲胺基)丙基] -1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-氰異苯并呋喃（簡稱西酞普蘭）的關鍵中間體。西酞普蘭可用于抑郁癥、焦慮癥的常規治療，對其他多種精神障礙的癥狀同樣有效[1,2]。2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇可由2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮還原而得。以往2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成主要采用氫化鋁鋰、硼氫化鈉等還原劑進行還原，成本高，收率低，后處理困難[3, 4]。本文采用硼氫化鉀-氯化鋰體系作為還原劑制備2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反應轉化率達到100%，操作條件溫和，成本較低，具有工業放大基礎。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

JASCO UV-1575 液相色譜儀（日本JASCO COPORATION）； HP 1100LC-MSD液質聯用分析儀（美國惠普公司）；Varian INOVA 400 M 核磁共振波譜儀（美國Varian公司）。

5-溴苯酞為工業品；原料2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮按照文獻制備；95%乙醇、硼氫化鉀、氯化鋰等試劑均為分析純

1.2 2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的制備

5-溴苯酞和對氟苯基溴化鎂在溶劑四清呋喃中經過格氏反應、水解得到2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，反應式見下圖：

在干燥的、有氮氣保護的125 mL四口瓶中，加入鎂粉3.6 g（0.146 mol）和8 mL四氫呋喃，緩慢升溫至60 ℃左右，加入少量碘，然后開始滴入25.5 g（0.145 mol）少量對溴氟苯。待反應開始引發后，向對溴氟苯中混入72 mL四氫呋喃，繼續滴加，保持反應液溫度在60 ℃左右，滴加完畢后保溫1 h，備用。

在干燥的250 mL四口反應瓶中，投入24 g（0.113 mol）5-溴苯酞和160 mL四氫呋喃，攪拌降溫至-5 ℃左右，然后開始滴加上述制備的對氟苯基溴化鎂，保持溫度在0~5 ℃之間。滴加完畢，緩慢升溫至室溫繼續反應4 h。常壓回收溶劑四氫呋喃至反應物呈糊狀

1.3 2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成

2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮經過還原得到2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反應式見下圖：

向上述制備的粗品2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮中加入1 500 mL 95%乙醇，攪拌降溫至物料分散成懸浮狀且內溫0 ℃以下后，分批次加入38 g（0.7 mol）硼氫化鉀，約2 h加完。然后緩慢升溫至室溫，保持反應，薄層色譜控制反應終點。然后常壓回收乙醇，當反應物呈糊狀時停止回收。本文用色譜柱分離提純產物，展開劑采用乙酸乙酯：正己烷=5∶2，提純后旋蒸回收溶劑，得到淡黃色的產物含量為99.0%。MS(m/z):293.15(M-18)；1HMR（CDCl3）δ：3.65（s, H,OH），4.80（d,2H,CH2），5.66（s,1H,CH），6.29（s,1H,OH），6.95～6.97（d,1H,Ar-H）,7.04（d,1H,Ar-H），7.22～7.26（d,1H,Ar-H），7.32（s,1H,Ar-H），7.48（d,1H,Ar-H）。

2 結果與討論

2.1 硼氫化鉀的用量對還原反應的影響

硼氫化鉀的用量對還原結果有著很大的影響。理論上1摩爾硼氫化鉀就可以還原4摩爾的羰基化合物，但是實際上卻需要更多的硼氫化鉀來參與反應才能反應徹底。實驗中選取了不同摩爾比來考察硼氫化鉀用量對反應的影響。結果見表1。

表1 硼氫化鉀的用量對反應結果的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由表1可知，硼氫化鉀的用量對反應的轉化率影響較大。當硼氫化鉀和2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的摩爾比低于1.2∶1時，反應不能進行完全；當摩爾比大于1.2∶1時，繼續增大用量對于提高反應轉化率已經沒有實際意義，除了提高生產成本外還會增加反應后處理的難度。因此本文選擇硼氫化鉀與酮的摩爾比為1.2∶1是比較合適的反應條件。

2.2 反應溫度對還原反應的影響

反應溫度也是影響反應的一個重要因素。當懸浮在乙醇中的硼氫化鉀加入反應液中時，反應溫度迅速上升，同時反應體系有大量泡沫產生，因此需要控制硼氫化鉀滴入的速度和采用冰鹽浴來控制反應溫度不至于反應過于劇烈。表2是不同溫度下進行還原反應，所得產物在還原反應液中含量的結果：

表2 反應溫度對反應結果的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上表可知，反應溫度的高低影響著還原產物的收率。反應溫度在-5～10 ℃和-15～-5 ℃之間時，反應均較為溫和，此時還原產物在反應混合物中的含量也相對最高。當溫度升高到10～25 ℃時，反應稍為劇烈，能明顯觀察到反應瓶內有大量白色泡沫產生，反應選擇性略有下降。繼續升高反應溫度，則有大量泡沫攜帶反應液溢出，同時反應選擇性也顯著下降。綜合考慮，本文選擇-5～10 ℃作為還原反應的合適溫度。

2.3 氯化鋰的加入對還原反應的影響

在反應液中加入氯化鋰能夠顯著提高反應的轉化率。本文對氯化鋰的用量進行了探討，實驗結果見表3。

表3 氯化鋰的用量對反應的影響

注 ）a為2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上面實驗結果可知，還原反應液中如果不加入氯化鋰，在相同的反應條件內，反應的轉化率較低。實驗表明，僅加入原料2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩爾數的百分之一的氯化鋰即可顯著提高反應的轉化率，所以實驗確定氯化鋰與2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩爾比為0.01∶1時為合適的反應條件。

采用氯化鋰催化的硼氫化鉀來還原2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，效果較為理想，究其原理可能是因為氯化鋰分子中價鍵不是典型的離子鍵，因此能溶于許多溶劑中使反應更易進行；另外，鋰離子半徑較小，電荷密度較大，鋰化合物中的化學鍵可能比其他堿金屬相應化合物中的化學鍵更具有共價性。因此硼氫化鉀和氯化鋰發生了離子交換反應，實際上是生成的硼氫化鋰作為還原劑來完成反應的。

3 結論

本文以5-溴苯酞為原料，經過格氏、還原兩步反應合成了目的產物2-羥甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，還原劑采用硼氫化鉀-氯化鋰體系，還原選擇性好，操作條件溫和，后處理簡便，成本較低，對于酮類化合物的還原具有借鑒意義。

[1]劉萍. 抑郁癥治療藥西酞普蘭[J]. 國外醫藥：合成藥. 生化藥. 制劑分冊, 1999，20 (6)：343.

[2]趙和云. 抗抑郁新藥西酞普蘭[N]. 中國醫藥報，2003, 9, 30.

[3]Bogeso KP, Toft AS. Phthalan derivatives [P]. DE: 2657013, 1977, 07, 28.

[4]Narahari BA, Srinivas GV,Gaonkar SL et al. Process for preparing 5-substituted-1- (4-Fluoro-phenyl) -1,3-dihydroisobenzofurans: WO, 2005066185 [P]. 2005, 07, 27.

Synthesis of 2-Hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol

,

(China Haohua(Dalian) Research & Design Institute of Chemical Industry Co.,Ltd.,Liaoning Dalian 116023,China)

Synthesis process of 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol from 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodibenzophenone by the reduction reaction with KBH4-LiCl as reducing agent was researched. The influence factors of the reduction reaction were investigated, and the synthesis process was optimized. The object product was analyzed by MS and H-NMR.

2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol; potassium borohydride; lithium chloride; reduction reaction

2017-04-06

張春文（1979-），男， 遼寧建昌人，碩士，高級工程師，2009年畢業于大連理工經濟化工專業，主要從事醫藥中間體合成研究。

TQ 201

A

1004-0935（2017）07-0640-03