局部晚期食管癌患者3DCRT聯合雷替曲塞順鉑方案的近期療效

郭 卿

(江蘇省泰州市人民醫院腫瘤科，江蘇 泰州 225300）

在我國，食管癌是發病率高，且死亡率高的消化道腫瘤，多數患者就診時已屬局部晚期，失去手術機會。因為放療及化療方案的選擇對局部晚期食管癌患者來說至關重要，所以目前有較多的臨床試驗和研究均和這個領域有關，但食管癌患者的局部控制率及生存率仍未得到明顯的提高，提示目前該領域仍無突破性進展[1]。雷替曲塞屬于喹唑啉葉酸鹽類似物，胸腺合成酶抑制劑之一。細胞主動攝取雷替曲塞后經過代謝成為聚谷氨酸，可以更明顯的抑制胸腺合成酶發揮作用，同時長期儲備在腫瘤細胞內抑制細胞合成DNA。因其副反應小，給藥方式快，優于傳統5-FU，迅速的取代了5-FU[2]。近3年以來，泰州人民醫院腫瘤內科采取雷替曲塞順鉑方案聯合三維適形放療（3DCRT）針對局部晚期食管癌患者，臨床療效優于單純放療組，同時不良反應較輕。現將結果作如下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取近3年本院收治的局部晚期食管癌患者60人，其中男性30人，女性30人，年齡43～78歲，中位年齡為62歲。60例患者KPS評分均高于60分，預計生存期大于3個月，且無放化療禁忌癥。60例患者按其治療方式分為雷替曲塞順鉑方案方案化療聯合3DCRT組（聯合組）30例及單純3DCRT組（單放組）30例。

1.2 治療方法

西門子直線加速器，6MVX線，2.0Gy/天，5次/周，50～60Gy/25～30Fx，3DCRT計劃的實施及治療流程:CT模擬機下體位固定，行胸部CT掃描，傳送CT掃描的圖像至TPS系統，醫師根據輔助檢查結果勾畫腫瘤靶區，再由物理師設計照射野，通過CT模擬機校位，通過加速器校對照射野后，開始放療。放射劑量:95%PTV56～60Gy/30次（1.8～2Gy/Fx）。脊髓1%體積的受量＜40Gy，心臟受量V40＜45%，肺受量V20＜25%。使用德國西門子直線加速器6MVX線行3DCRT。治療時間5～6周左右，從放療第一天開始雷替曲塞2.25 mg/m2第1天靜滴；順鉑30 mg/m2第1～3天靜滴，28天為一個周期，至3DCRT結束。

1.3 評價標準

（1）近期療效評價：按以RECIST1.1療效評定標準將近期療效分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）及進展（PD），有效率評價指標為CR+PR。在放化療結束后1個月評價60例局部晚期不能手術食管癌患者近期療效。療效評價按照患者胸部平掃+增強CT和食管鋇雙重造影或食管碘海醇雙重造影為參考指標；

（2）不良反應：按照RTOG（美國腫瘤放射治療組）急性放射損傷分級標準評價患者不良反應。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21．0軟件分析，t檢驗用于均數的比較，x2檢驗用于兩組間率的比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效

如表1所示，雷替曲塞順鉑方案聯合3DCRT組（有效率90%）明顯高于3DCRT組（有效率70%）。

表1 聯合組和3DCRT組治療的近期療效（n，%）

2.2 毒副反應

2組均存在放射性食管炎、放射性肺炎、三系減少和肝功能損害不良反應（P＞0．05），但聯合組中不良反應，如惡心嘔吐、白細胞減少，均明顯高于單放組（P＜0．05），值得注意的是，這些不良反應中并無III-IV級不良反應，且經對癥治療后可以緩解，并不影響同步放化療的正常進行。表2顯示，聯合組中不存在因不能耐受治療強度而減量甚至停藥的患者。

表2 聯合組及單純放療組治療的不良反應（n）

3 討 論

近年來，腫瘤治療方式越來越傾向于多學科綜合治療模式。但過度的治療有可能導致生活質量的下降[3]。隨著內鏡手術越來越多的用于治療癌前病變及早期食管癌，使食管癌的預后較前有所改善。新輔助化療或同步放化療已成為可以手術局部晚期食管癌患者的標準治療方案。目前針對失去手術機會的局部晚期食管癌患者，放療和化療為主要治療手段。但因常規同步放化療方案中，5-FU及順鉑同步放療的毒副反應較大，病人常因不能耐受而中斷治療，影響了食管癌的預后。因此，改進同步放化療方式可能會提高療效，改善預后。

對于不能耐受5-FU聯合順鉑方案化療的病人來說，通過提高放療劑量是否能達到相同治療療效也是近年來研究的熱點。在一項隨機對照試驗（INT0123）中，研究者聲稱提高放療標準劑量并不能改善局部控制或使生存獲益[4，5]。值得注意的是，CROSS（41.4Gy）的放療劑量低于同步放化療方案的劑量并獲得了好的療效[6]。因此，我們得出結論，單純提高放療技術及放療劑量，并不能使療效獲得較大收益，而改進同步放化療方案可能是提高療效和改善生存的關鍵所在。

臨床工作中，最常使用的氟尿嘧啶類藥物主要為5-FU、卡培他濱和替吉奧，但因為此三種藥物嚴重的心臟毒性，使不能耐受的患者只能選擇放棄此三種藥物，但可以選擇雷替曲塞代替。雷替曲塞是胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，其安全性已得到臨床支持，且關于雷替曲塞的心臟毒性未見報道[7]。

此研究旨在探索雷替曲塞順鉑方案方案化療聯合3DCRT的近期療效及不良反應。我們發現雷替曲塞順鉑方案化療聯合3DCRT治療局部晚期食管癌的不良反應同單純放療組相比，兩組患者腹瀉、口腔黏膜炎、放射性食管炎和放射性肺炎無統計學差異，而惡心嘔吐及白細胞減少的不良反應，兩組間差別有統計學意義，聯合組療效優于單純3DCRT組。兩組患者均耐受并完成治療，提示雷替曲塞順鉑方案方案化療聯合3DCRT治療局部晚期食管癌極具潛力。為臨床醫生選擇同步放化療方案提供了依據和參考。

[1] Hayakawa Y,Sethi N,Sepulveda AR,Bass AJ,Wang TC:Oesophageal adenocarcinoma and gastric cancer:Should we mind the gap? NAT REV CANCER 2016,16:305-318.

[2] Martinez MD,Jafari R,Ignatushchenko M,Seki T,Larsson EA,Dan C,Sreekumar L,Cao Y,Nordlund P:Monitoring drug target engagement in cells and tissues using the cellular thermal shift assay.SCIENCE 2013,341:84-87.

[3] Markar SR,Wiggins T,Ni M,Steyerberg EW,Van Lanschot JJ,Sasako M,Hanna GB:Assessment of the quality of surgery within randomised controlled trials for the treatment of gastro-oesophageal cancer:A systematic review.LANCET ONCOL 2015,16:e23-e31.

[4] Minsky BD,Pajak TF,Ginsberg RJ,Pisansky TM,Martenson J,Komaki R,Okawara G,Rosenthal SA,Kelsen DP:INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer:High-dose versus standard-dose radiation therapy.J CLIN ONCOL 2002,20:1167-1174.

[5] Kachnic LA,Winter K,Wasserman T,Kelsen D,Ginsberg R,Pisansky TM,Martenson J,Komaki R,Okawara G,Rosenthal SA,Willett CG,Minsky BD:Longitudinal Quality-of-Life Analysis of RTOG 94-05 (Int 0123):a Phase III Trial of Definitive Chemoradiotherapy for Esophageal Cancer.Gastrointest Cancer Res 2011,4:45-52.

[6] Shapiro J,van Lanschot J,Hulshof M,van Hagen P,van Berge HM,Wijnhoven B,van Laarhoven H,Nieuwenhuijzen G,Hospers G,Bonenkamp JJ,Cuesta MA,Blaisse R,Busch O,Ten KF,Creemers GM,Punt C,Plukker J,Verheul H,Bilgen E,van Dekken H,van der Sangen M,Rozema T,Biermann K,Beukema JC,Piet A,van Rij CM,Reinders JG,Tilanus HW,Steyerberg EW,van der Gaast A:Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer(CROSS):Long-term results of a randomised controlled trial.LANCET ONCOL 2015,16:1090-1098.

[7] Popov I,Carrato A,Sobrero A,Vincent M,Kerr D,Labianca R,Raffaele BA,El-Serafi M,Bedenne L,Paillot B,Mini E,Sanches E,Welch J,Collette L,Praet M,Wils J:Raltitrexed(Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5- fl uorouracil:Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1).EUR J CANCER 2008,44:2204-2211.