痰熱清注射液預防同期放化療肺癌患者急性放射性肺炎的臨床研究

張銳，劉靜，劉陽晨

(揚州大學附屬泰興市人民醫院腫瘤放療科1、病理科2，江蘇 泰興 225400)

痰熱清注射液預防同期放化療肺癌患者急性放射性肺炎的臨床研究

張銳1，劉靜2，劉陽晨1

(揚州大學附屬泰興市人民醫院腫瘤放療科1、病理科2，江蘇 泰興 225400)

目的 研究痰熱清注射液對同期放化療肺癌患者放射性肺炎的預防及其可能的作用機制。方法選取揚州大學附屬泰興市人民醫院2013年6月至2015年6月期間同期放化療肺癌患者120例，按隨機數表法分為觀察組和對照組，每組60例。兩組患者均使用醫科達加速器行三維適形放療，靶區劑量控制在56～66 Gy之間，觀察組放療期間同時給予痰熱清注射液20 mL靜脈滴注，比較治療結束后兩組患者放射性肺炎發生率及放療前、完成放療DT 20 Gy、40 Gy、放療結束時兩組患者血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)和白介素-6(IL-6)水平。結果觀察組患者放射性肺炎及3級以上放射性肺炎發生率分別為18.33%、3.34%，均低于對照組28.33%、6.67%；完成放療40 Gy及放療結束時觀察組患者血清TGF-β1水平分別為(5.24±2.67)ng/mL、(5.59±2.16)ng/mL，均明顯低于對照組的(6.11±2.08)ng/mL、(6.43±2.35)ng/mL，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)；完成放療DT 20 Gy、40 Gy及放療結束時觀察組患者的血清IL-6水平分別為(40.15±10.68)ng/L、(43.15±12.59)ng/L、(44.15±11.46)ng/L，均明顯低于對照組的(45.06±11.07)ng/L、(50.49±11.73)ng/L、(52.85±13.06)ng/L，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。結論痰熱清注射液能夠降低同期放化療肺癌患者放療后血清TGF-β1和lL-6水平，降低放射性肺炎發病率，提高患者生活質量，對臨床有一定指導意義。

痰熱清注射液；放射性肺炎；轉化生長因子-β1；白介素-6

放射性肺炎是胸部惡性腫瘤放療常見并發癥之一，行根治性胸部放療患者有13%～37%會發生不同程度的放射性肺炎[1]，嚴重影響患者生活質量，降低了放療療效。因此，如何降低放射性肺炎的發生顯得尤為重要。現代醫學放射性保護劑的應用可以減輕并降低放射性肺炎的發生，然而昂貴的價格限制了其臨床應用，這為中醫藥的臨床應用提供了契機。中醫認為放射性肺炎病機為熱毒襲肺、耗氣傷津，痰熱清注射液為中藥制劑，有清熱解毒之功，并廣泛應用于臨床。目前研究表明，痰熱清注射液對單純胸部放療患者放射性肺炎有一定的預防作用，而同期放化療患者應用痰熱清注射液預防放射性肺炎尚未見報道[2-4]。本研究觀察了痰熱清注射液對同期放化療肺癌患者的預防作用，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年6月期間揚州大學附屬泰興市人民醫院接受胸部放療患者120例，所有患者治療前均簽署知情同意書。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組中男性32例，女性28例，平均年齡(60.3±4.7)歲，非小細胞肺癌51例，小細胞肺癌9例。對照組患者中男性35例，女性25例，平均年齡(59.1±5.2)歲，非小細胞肺癌53例，小細胞肺癌7例。兩組患者年齡、性別及Karnofsky評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 納入標準 所有患者均經影像學及病理學檢查確診，年齡小于65歲，Karnofsky評分70分以上，無遠處轉移，無既往胸部放療史，未行化療，無肺部基礎疾病及急慢性炎癥。

1.3 放射性肺炎診斷標準 放射性肺炎的診斷標準[5]：放射治療后3個月內，臨床癥狀表現為刺激性咳嗽、憋喘、胸痛、發熱等；胸部X線片或CT示放射野內出現彌漫性片狀陰影或毛玻璃影；聽診患者肺部可聞及干啰音或濕啰音；血常規提示血白細胞總數或中性粒細胞數升高。

1.4 治療方法 放療計劃選擇醫科達TPS系統，醫科達直線加速器行三維適形放療，采取常規分割方式，1.8～2.0 Gy/f，結合胸部影像學資料勾畫大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶區(CTV)和計劃靶區體積(PTV)，所有計劃均以95%PTV滿足處方劑量進行歸一，使用劑量體積直方圖評估靶區和危及器官的劑量分布。脊髓最大劑量不超過45 Gy，雙肺V20≤30%，V5≤65%，平均劑量≤15 Gy，心臟V50≤50%，根據患者的具體情況確定總劑量(56～66 Gy)，中位劑量60 Gy，每周5 d，每天放療1次。非小細胞肺癌患者在放療第1周給予順鉑(DDP)20 mg/m2靜脈滴注d1～4，紫杉醇135 mg/m2于d1、d8靜脈滴注。小細胞肺癌患者在放療第1周給予順鉑20 mg/m2靜脈滴注d1～4，依托泊苷100 mg/m2靜脈滴注d1～3。觀察組從放療第一天開始，每周一至周五，予痰熱清注射液滴注(20 mL痰熱清注射液加入250 mL 5%葡萄糖液中滴注)，治療至放療結束。

1.5 觀察指標及檢測方法 ①兩組患者雙肺劑量體積參數：根據治療計劃系統DVH圖計算獲得；②兩組患者放射性肺炎的發生率：觀察兩組患者的臨床癥狀、胸部體征，及放療結束時、放療結束后1個月、放療結束后3個月胸部CT及X線，放射性肺炎按照CTCAE4.0標準進行診斷和分級；③觀察兩組患者血清TGF-β1、IL-6水平：放療前、完成放療DT 20 Gy、40 Gy及放療結束時，空腹抽取靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定。

1.6 統計學方法 應用SPSS20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者雙肺劑量體積參數比較 觀察組與對照組相比，平均劑量、V5、V20比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者雙肺劑量體積參數比較(±s)

表1 兩組患者雙肺劑量體積參數比較(±s)

組別 平均劑量(Gy)V5(%)V20(%)觀察組對照組t值P值14.96±0.16 14.86±0.37 1.923＞0.05 59.93±0.52 60.12±0.87 1.45＞0.05 26.06±0.31 25.98±0.59 0.974＞0.05

2.2 兩組患者放射性肺炎比較 觀察組4例患者發生1級放射性肺炎，無明顯臨床癥狀，僅有影像學改變，4例2級放射性肺炎，2例3級放射性肺炎。對照組8例患者發生l級放射性肺炎，5例發生2級放射性肺炎，4例3級放射性肺炎。兩組3級放射性肺炎患者有咳嗽、輕度氣短或低熱等癥狀，不影響基本正常活動。兩組均無4級及以上放射性肺炎發生，放射性肺炎發生例數及發生率比較見表2。

表2 兩組放射性肺炎發生率比較[例（%）]

2.3 兩組患者血清TGF-β1水平比較 觀察組與對照組治療后患者血清TGF-β水平比較，放療前及DT 20 Gy時，差異無統計學意義(P＞0.05)；DT 40 Gy及放療結束時，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 治療后兩組患者血清TGF-β水平比較(±s，ng/mL)

表3 治療后兩組患者血清TGF-β水平比較(±s，ng/mL)

組別 放療前DT 20 Gy DT 40 Gy 放療結束觀察組對照組t值P值4.83±2.27 5.03±2.69 0.440＞0.05 4.95±3.41 5.13±2.17 0.345＞0.05 5.24±2.67 6.11±2.08 1.995＜0.05 5.59±2.16 6.43±2.35 2.039＜0.05

2.4 兩組患者血清IL-6水平比較 治療后兩組患者血清IL-6水平均有所上升，完成放療DT 20 Gy、40 Gy以及放療結束時，觀察組血清IL-6水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 治療后兩組患者血清IL-6水平比較(±s，ng/L)

表4 治療后兩組患者血清IL-6水平比較(±s，ng/L)

組別 放療前DT 20 Gy DT 40 Gy 放療結束觀察組對照組t值P值35.92±9.37 35.18±10.62 0.404＞0.05 40.15±10.68 45.06±11.07 2.472＜0.05 43.15±12.59 50.49±11.73 3.302＜0.05 44.15±11.46 52.85±13.06 3.879＜0.05

3 討 論

放射治療為胸部腫瘤主要治療方法之一，而放射性肺損傷是胸部放療患者最常見的并發癥，多發生于放療開始至放療結束后6個月內，包括早期的急性放射性肺炎和晚期的放射性肺纖維化。急性放射性肺炎的發生會降低患者生活質量及放療療效，嚴重者可能會導致患者死亡，現代醫學針對其治療主要為長期糖皮質激素、抗生素以及一些對癥治療，雖有一定療效，但仍不理想。近年來研究發現中醫中藥在防治急性放射性肺炎上顯示了較好療效，中醫認為此病病機為火邪灼肺，耗氣傷津，治則宜清熱解毒、止咳化痰、養陰生津。痰熱清注射液由黃岑、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹五味中藥組成，黃芩性味苦寒，歸肺、膽、胃、大腸經，可清熱燥濕、瀉火解毒，山羊角有清熱鎮驚、散瘀止痛之功，熊膽粉則具清熱解毒、止痙明目之效，而連翹及金銀花均善疏散肺熱，五藥配伍，相輔相成，相得益彰，共奏清肺熱、解火毒、化痰、止咳之功效。

放射性肺炎發病機制與放射線導致靶細胞損傷，引起炎癥因子和細胞因子釋放有關[6-8]。已有研究證實，痰熱清注射液可以降低慢性阻塞性肺病急性加重期、開胸術后、創傷性急性肺損傷患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子水平，從而改善患者癥狀體征[9-11]，這為痰熱清注射液防治放射性肺炎提供了理論依據。動物實驗發現，痰熱清注射液可縮小大鼠急性肺損傷肺泡滲出范圍，顯著減低滲出密度，減輕肺間質水腫和肺泡壁結構損傷，改善肺泡壁毛細血管供血；顯著降低大鼠肺泡灌洗液的細胞數量和TNF-α含量，從而阻止動脈氧分壓和氧飽和度的下降[12]。馬鳴等[13]選擇肺鱗癌放療患者70例，分為單純放療對照組和放療過程中聯合痰熱清注射液觀察組，結果顯示放療后對照組Ⅱ級以上放射性肺炎13例(37.14%)，而觀察組為5例(14.29%)，觀察組發病率明顯低于對照組(P＜0.05)。楊旭初等[14]觀察170例接受放療的肺癌患者，發現痰熱清注射液能夠降低肺癌患者放療后血清TGF-β肺炎及后期放射性肺纖維化的發生率。本研究顯示，觀察組的放射性肺炎以及3級以上放射性肺炎的發生率分別為18.33%、3.34%，均明顯低于對照組的28.33%、6.67%，與文獻報道相似。

TGF-β1是一種能夠調節細胞增殖、分化以及細胞外基質沉積的細胞因子，在放射性肺炎及肺纖維化發生發展過程中起重要作用。小鼠實驗表明，放療可導致小鼠肺部TGF-β1水平升高，而TGF-β1水平降低可以降低放射性肺損傷發生率[15]。Liu等[16]研究也顯示，行胸部放療患者血漿TGF-β1水平明顯升高，且在放療開始后第6周達到頂峰。韓紀昌等[17]將56例放射性肺炎患者隨機分為兩組，對照組給予常規對癥治療，觀察組在常規治療同時加用痰熱清注射液，結果顯示觀察組顯效率明顯高于對照組(P＜0.01)，血漿中TGF-β1明顯低于對照組(P＜0.01)，提示痰熱清注射液治療急性放射性肺炎可能與降低體內TGF-β1水平有關。本研究顯示，放療后觀察組和對照組血清TGF-β1水平均有不同程度升高，放療結束時升高最明顯；不同時期觀察組血清TGF-β1水平均低于對照組，完成DT 40 Gy以及放療結束時，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

IL-6屬炎癥因子是由肺實質內多種細胞合成及分泌，參與調節機體一系列免疫反應和炎癥反應，血清IL-6水平可判斷肺組織炎癥狀態[18]。崔瑩等[19]對小鼠肺進行照射，照射后12周斷頸處死，采用免疫組化方法檢測IL-6、IL-8的表達，結果發現照射組IL-6、IL-8均高表達，提示IL-6、IL-8增高與放射性肺炎相關。Barthelemy-Brichant等[20]通過對接受放療肺癌患者行支氣管肺泡灌洗，檢測灌洗液中IL-6水平，結果顯示接受放射治療側肺IL-6濃度升高。本研究結果也證實，放療開始后血清中IL-6濃度升高，放療后觀察組IL-6水平較對照組低，提示痰熱清注射液可以使IL-6合成和分泌減少，從而減輕肺部炎癥。

高齡、肺功能差、吸煙、KPS評分低、慢性阻塞性肺病、肺部下葉腫瘤以及手術等都有可能導致放射性肺炎的發生，而且同期化療可能會誘發放射性肺炎的發生[21-22]。臨床上對放射性肺炎的風險預測主要依據物理劑量分布，雙肺V5、V20、V30和平均劑量等一直以來被認為是與放射性肺炎相關的重要獨立因素，并被廣泛應用于評價放射治療計劃。目前，放射性肺炎仍是影響肺癌放療療效的重要因素，且沒有很好地預防措施。本研究從傳統中醫中藥入手，在肺癌接受同期放化療同時靜脈應用痰熱清注射液，減少了TGF-β1和IL-6等因子的釋放，降低了放射性肺炎的發生率，提高了患者的生活質量，值得推廣，但中醫藥總體的防治效果仍需進一步研究。

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Effects of Tanreqing injection for prevention of acute radiation-induced pneumonitis in lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy.

ZHANG Rui1,LIU Jing2,LIU Yang-chen1.Department of Radiotherapy1, Department of Pathology2,Taixing People's Hospital Affiliated to Yangzhou University,Taixing 225400,Jiangsu,CHINA

Objective To study the preventive effect of Tanreqing injection on acute radiation-induced pneumonitis in lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy.MethodsFrom June 2013 to June 2015,120 patients with lung cancer in our hospital were randomly divided into control group and observation group,each including 60 patients.All patients received three-dimensional conformal radiation therapy and the total dose was 56～64 Gy.Patients in the observation group were given intravenous infusion of Tanreqing injection(20 mL)during the course of therapy.The incidences of radiation-induced pneumonia were compared.Transforming growth factor β1(TGF-β1)and interleukin-6(IL-6)levels in patients were detected and compared before therapy,at 20 Gy dose,at 40 Gy dose and at the end of therapy.ResultsAfter treatment,the incidences of radiation-induced pneumonitis and stageⅢor higher radiation-induced pneumonia in the observation group were 18.33%and 3.34%,which were significantly 1ower than 28.33%and 6.67%in the control group.When the patients received 40 Gy dose and finished the therapy,the serum TGF-β1in observation group were(5.24±2.67)ng/mL,(5.59±2.16)ng/mL,significantly lower than(6.11±2.08)ng/mL,(6.43±2.35)ng/mL in the control group(P＜0.05).When the patients received 20 Gy dose,40 Gy dose and finished the therapy,the serum IL-6 in observation group were(40.15±10.68)ng/L,(43.15±12.59)ng/L,(44.15±11.46)ng/L,significantly lower than (45.06±11.07)ng/L,(50.49±11.73)ng/L,(52.85±13.06)ng/L in the control group(P＜0.05).ConclusionTanreqing injection can significantly reduce serum TGF-β1and IL-6 levels in the lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy,reduce the incidence of radiation-induced pneumonitis,and improve the patients'quality of life.

Tanreqing injection;Radiation-induced pneumonitis;Transforming growth factor β1(TGF-β1);Interleukin-6(IL-6)

R563.1

A

1003-6350（2017）04-0569-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.016

2016-07-28)

劉陽晨。E-mail：liuyctx@163.com