阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的腦結構及腦靜息態fMRI研究

秦粽園，鮑海華，吳有森，張紅遷

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)，其定義尚不明確[1]，特征是睡眠中上氣道塌陷的頻繁發作，睡眠打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸淺表，繼而可引起氣流中斷、間歇性低氧、覺醒、睡眠片段化，由于夜間睡眠質量下降，極易造成白天嗜睡，長此以往，患者的執行功能、記憶、運動協調、注意力和認知等功能會受到影響，且此疾病常與機體各大系統臟器疾病共存，若治療不及時，甚至可以危及患者生命[2-5]。臨床中睡眠呼吸暫停低通氣綜合征分為中樞型、阻塞型、混合型，OSAHS是最常見的一種，其患病率大概在3%～7%范圍內[6]，其影響2%的中年婦女，4%的中年男性，以及42%的超過65歲的患者[7]。

基于體素的MRI形態學(voxel-based morphometry，VBM)技術是一種全自動分析技術，可以定量計算大腦某些灰質、白質區域密度和體積的變化，是評價大腦局部組織差異的一種重要方法，具有較高的客觀性和準確性；擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是無創性顯示和分析白質纖維束的一項新技術。不僅可提供更精細的解剖結構，而且對于顯示組織纖維結構完整性、病理改變有著不可替代的重要性[8]。

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)即研究反映靜息狀態下自發的腦活動的血氧水平依賴信號(blood oxygenation level dependent，BOLD)。自從第一篇論文描述靜息態功能磁共振成像以來，rs-fMRI逐漸受到學者們的關注，特別是近些年來[9]，許多學者運用此技術對一些疾病進行腦功能的研究，對OSAHS的研究也是一大趨勢，并已取得一定的成果。

通過VBM、DTI技術及rs-fMRI技術的應用，可以更好地了解OSAHS患者的腦結構及靜息態腦功能的變化，并從影像學角度解釋了OSAHS患者的認知等功能下降的可能原因，對OSAHS患者的診斷和治療有著積極意義。

1 OSAHS的發病機制及臨床診斷標準

OSAHS的發病與咽擴張肌的擴張力量、頦舌肌、吸氣、呼氣肌肉不協調有關[10]。有學者認為是由睡眠中咽腔的部分或完全分離引起的[11]，也有研究表明發病與過長的軟腭、舌扁桃體肥大、過多的咽黏膜有關[12]。診斷標準[13]：主要根據病史、體征和多導睡眠圖(polysomnography，PSG)監測結果。臨床上有典型的夜間睡眠時打鼾伴呼吸暫停、白天過度嗜睡等癥狀，查體可見上氣道任何部位的狹窄及阻塞，暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)＞5次/h者可診斷OSAHS；對于日間嗜睡不明顯者，AHI≥10次/h或AHI≥5/h，存在認知功能障礙、高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病和失眠等1項或1項以上OSAHS合并癥者也可確立診斷。根據AHI和夜間血氧飽和度(SaO2)將其分為輕、中、重度，以AHI作為主要判斷標準：輕度，AHI在5～15次/h之間；中度，AHI在15～30次/h之間；重度，AHI大于30次/h。

2 OSAHS的腦結構研究

2.1 OSAHS的VBM技術研究

VBM技術是一種全自動化、客觀進行全腦形態分析的技術，能夠定量和全面地評估大腦結構差異[14]。此技術已經廣泛地應用于研究多種疾病導致的腦形態學改變[15]。

Yaouhi等[16]研究發現，OSAHS患者大腦的額葉和顳頂枕葉皮質、丘腦、海馬、基底節區、小腦部分區域的灰質減少，且主要位于右側，雖然這些患者僅存在輕微的記憶及運動障礙，但是大腦灰質密度及代謝已經發生了有意義的改變，這些變化可能會造成認知和代償機制作用的下降。Macey等[17]發現OSAHS患者的灰質丟失區包括額葉、顳葉、頂葉皮層、前扣帶、海馬以及小腦，而且大部分區域是單側丟失，這些灰質減少的區域與上呼吸道運動調節及認知功能有關，這些學者認為灰質減少的原因可能是由于呼吸暫停等癥狀，而且在發病前大腦內可能已經存在的一些異常會造成患者的各種生理紊亂。Torelli等[18]對患者組做了VBM分析及神經心理學測試，發現右側海馬，左右尾狀核的體積較正常組縮小，這些差異在控制了高血壓、糖尿病等合并癥后仍存在；運用VBM技術分析后，發現雙側海馬及顳葉部分區域灰質減少，這些研究表明中、重度患者的認知會有一定程度的損害，且獨立于心血管并發癥，主要表現為執行功能與言語記憶的下降，對病例分析后，發現言語記憶和海馬體積有著很強的關聯性。這些記憶以及執行功能損害的結論與之前的一些研究者的結論一致[19-21]。Canessa等[22]對患者治療前后均進行了研究，在治療前，患者的認知區域有一定的損害，且這些損傷與左側海馬、左后頂葉皮質以及右額上回的灰質體積減少有關，治療后，記憶力、注意力、執行功能均有改善，且和海馬、額葉的灰質體積增加呈正相關。此研究充分證實了盡早治療的重要性。也有一些學者研究有著不同的結論。O'Donoghue等[23]對病例組與正常組進行對比，沒有發現灰質的改變，雙側海馬、顳葉及全腦容積也沒有變化；治療后，灰質的密度及容積也沒有變化，但是整個大腦容積輕微的減少；在研究期間，所有的設計元素都最大化病例組與正常對照組之間的敏感性，然而只有很小的無意義灰質體積的變化。Joo等[24]研究也發現灰質體積無明顯變化，而一些區域的灰質濃度有改變，包括雙側顳中回和顳下回等，這些變化可能會導致記憶障礙、情感和心血管功能障礙、執行功能障礙和自主呼吸控制障礙。該研究者提出，夜間頻繁的低氧血癥和高碳酸血癥導致血管舒張并干擾患者大腦的自動調節，因此腦容積的變化可能被腦血流量以及大腦水含量的增多掩蓋，所以可能由于這個原因，未發現腦灰質體積的改變。Torelli等[18]還發現位于右側顳葉的兩個區域有著白質體積的減少。

2.2 OSAHS的DTI技術研究

DTI的相關參數包括各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、軸向擴散系數(axialdiffusivity，AD)、平行擴散系數(radialdiffusivity，RD)、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)，FA值是反映纖維完整性的一個重要指標。Macey等[25-26]發現OSAHS患者的腦白質的大部分區域FA值減低，包括前、后扣帶回皮質等，說明OSAHS患者的腦白質纖維的廣泛損傷；另外在對男性、女性OSAHS患者的對比研究中，研究者發現有著性別特異性的區域，女性的FA值減低，在臨床表現中，女性較男性更易產生日間嗜睡、焦慮和抑郁等癥狀。曹豈溱[27]研究也發現OSAHS的許多腦區的FA值減低，且發現髓鞘的變化比軸突更加廣泛。Chen等[28]發現OSAHS患者的腦白質部分區域的FA值減低程度和病情的嚴重程度呈負相關。Castronovo等[29]對OSAHS患者治療前以及治療3個月、12個月后分別進行的DTI掃描，發現在治療前，和認知、情緒及嗜睡有關的腦白質均受損，在治療3個月后，僅少數區域有所好轉，在治療12個月后，大部分的腦白質恢復。張向前等[30]對OSAHS患者進行的FA及表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值的測量，同樣發現腦白質廣泛區域的損傷，而ADC值反映的異常區域范圍小于FA值反映的異常區域的范圍，可以說明FA值對反映腦白質纖維損傷的靈敏性。Xiong等[31]對持續正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療后的患者進行了DTI的一些指數的分析，發現FA及MD值的變化主要位于外囊、內囊、放射冠、胼胝體等區域，并且認為DTI各項指標反映出來的腦白質的變化可以解釋為什么不同OSAHS患者對高強度的CPAP治療會有不同的反應。

2.3 OSAHS的皮層厚度研究

Joo等[32]研究發現OSAHS患者的島葉、前扣帶回、頂下小葉等區域的皮層厚度變薄。頻繁的覺醒可能和前扣帶回、頂下小葉的皮質變薄有關；長時間的呼吸暫停和背外側前額葉區域、島葉的皮質變薄有關，而視覺記憶和海馬旁回、鉤回皮質厚度有關。大腦的皮質變薄可能造成了OSAHS患者前額葉的認知功能失調、上氣道的感覺運動失調、心血管功能失調。Baril等[33]發現OSAHS患者的部分腦皮質厚度和體積增大，且患者低氧血癥的嚴重程度和左外側前額葉皮層、右額極、右側頂葉、左側后扣帶回的體積和厚度增加有關，而呼吸紊亂的嚴重程度和右側杏仁核體積有一定的聯系，重度的睡眠片段化和右額下回的皮質厚度的增加有關。這些腦區域的變化可能是大腦在缺氧、呼吸紊亂、睡眠片段化等過程中的適應性或損傷性改變。Algin等[34]研究發現OSAHS患者大腦灰質整體減少，雙側眶部、中央旁回等區域的皮質厚度變薄，且這些有變化的大腦區域中的大部分，體積和皮質厚度的改變都是單側。Dalmases等[35]對OSAHS患者的CPAP療效進行了研究，發現經CPAP治療的患者，皮質厚度較保守治療患者皮質變薄率明顯下降。

從VBM、DTI及皮層厚度技術對OSAHS患者的研究中，可以了解到OSAHS患者的腦結構較正常人有一定的不同；在這些結構發生改變的腦區域中，有些是單側，也有部分是雙側均發生改變，這些單、雙側的改變，是發病前就已經形成，從而促進發病，還是在OSAHS形成過程中，低氧血癥、頻繁覺醒、睡眠片段化等因素對大腦的頻繁的刺激，逐漸導致結構發生改變，因果關系有待進一步的研究?；颊叩牟糠帜X區灰質體積減少，微結構完整性降低，皮層厚度變薄，和這些區域相關的認知、執行、記憶等功能也在患者的臨床癥狀中體現出來，由此可以認為腦結構的改變造成了患者的諸多功能的改變。

3 OSAHS的rs-fMRI研究

fMRI是分析不同個體對反應抑制的功能表現的一種有價值的工具[36]。靜脈血液中的順磁性的脫氧血紅蛋白是MRI的天然對比劑，MRI梯度回波序列中，血液中脫氧血紅蛋白可以改變血管周圍水分子的質子信號，血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)信號即由此產生[37]，進一步說，脫氧血紅蛋白是順磁性物質，可降低磁共振信號強度，氧合血紅蛋白是抗磁性物質，可增強磁共振信號強度，腦組織血流量改變，脫氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白的含量發生改變，對磁共振信號會產生一定的影響，BOLD效應即基于此基礎，由此可知BOLD信號反映腦組織血氧水平、腦組織血流量(cerebral blood flow，CBF)及腦組織血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦組織的代謝有無變化；反之，如果腦組織由于疾病或其他原因的影響，大腦代謝、腦組織CBF和CBV、血氧水平與正常時不同，BOLD信號可能會發生一定的變化，BOLD信號即rs-fMRI的基礎。近些年來，有一些學者運用不同的fMRI技術方法研究了OSAHS患者的腦功能改變。

3.1 OSAHS的局部一致性(ReHo)研究

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是通過計算肯德爾系數來反映腦組織活動同步性的一種技術，這種方法可以更好地反映全腦的活動狀態。ReHo增高提示局部腦區一致性增加，ReHo減低提示局部腦區一致性減低。陳婷等[38]研究發現OSAHS患者ReHo值增加的腦區包括雙側小腦后葉、右側腦干、右側枕葉、左側基底節區及左側顳葉，ReHo減低區包括右側額中回、右側頂下小葉、雙側額上回；且其研究分析后，發現右側額中回和雙側小腦后葉的ReHo值的改變與OSAHS患者的神經功能改變可能有著一定的聯系，如額葉和頂下小葉與注意力有關，額葉也和長期記憶力有關，腦干和上呼吸道肌肉的協調有關，枕葉、顳葉與視覺、聽覺有關。張泉[39]得出OSAHS患者的ReHo值增高區主要位于和感覺運動有關的腦區，包括右側小腦半球、海馬旁回等7個區域，ReHo值減低區主要位于和認知相關的腦區，包括左側顳下回、雙側小腦半球等5個區域；這些ReHo值的改變和日間嗜睡及夜間缺氧程度呈顯著的相關性。穆新暖等[40]對OSAHS患者治療前后均進行了研究，發現治療前患者的右側額中回等腦區的ReHo值減低，治療后右側顳下回等腦區的ReHo值明顯增高，表明OSAHS患者進行治療后，腦功能異常的區域可有一定的改善，但是否可以完全恢復還有待研究。Santarnecchi等[41]研究發現了OSA患者大腦皮質和皮質下有著異常連接，提示大腦半球的連接平衡的整體重排，伴隨著右側顳葉、頂葉和額葉的局部一致性的減低；而雙側丘腦和體感/運動皮層的一致性增加，可能是由于對在夜間呼吸暫停發作期間睡眠-覺醒轉換的異常的代償性適應。Peng等[42]發現與健康對照組相比，患者組的右側小腦后葉等5個區域ReHo值增高；而右額內側回等5個區域ReHo減低；右側楔前葉和角回的一些區域的ReHo值的減低和睡眠時間呈負相關，右側小腦后葉和右扣帶回的ReHo值的增高分別和3期睡眠、快動眼睡眠時間百分比呈顯著正相關。

3.2 OSAHS的低頻振幅(ALFF)研究

低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)也是一種數據分析方法，反映大腦神經元的自發活動，ALFF值增高，反映神經元的自發活動的增強。張泉[39]研究發現OSAHS患者ALFF值升高區域包括右側海馬旁回等10個區域，這些腦區主要和感覺運動有關；ALFF減低的區域包括雙側前額葉、后扣帶和楔前葉，這些腦區主要和認知相關；在研究中，ALFF值和愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)評分呈負相關，提示楔前葉功能損害和日間的嗜睡程度有關。穆新暖等[40]研究發現患者組在治療前右側島葉等腦區的ALFF值減低，治療后與治療前相比，右側小腦半球的ALFF值明顯增高，論證了OSAHS患者盡早治療的重要性。

3.3 OSAHS的腦網絡研究

大腦是一個復雜的系統，其內各個區域功能并不是獨立的，而是相互連接共同完成不同的功能，且大腦在靜息狀態下不完全靜止，仍有著特殊的活動，存在靜息態網絡，如默認網絡、視覺、聽覺網絡等，若受到外界環境的刺激，組成這些網絡的腦區受到影響，這些腦網絡的完整性就會有一定的改變。

Zhang等[43]發現內側前額葉皮質、雙側背外側前額葉皮層、左側中央前回的功能連接(functional connectivity，FC)值減低；右側后扣帶回皮質的FC值增加，他們認為OSAHS影響最多的是認知和感覺運動相關腦網絡，而這些相關網絡可能會損傷患者的認知和運動功能。有學者對默認網絡進行了更具體的研究，發現右側海馬和后扣帶回皮層，內側前額葉皮層和左顳葉內側的功能連接減低，同時這些研究者發現右側海馬與左顳葉內側的功能連接強度與快動眼時期呈正相關，而后扣帶回皮層和右側海馬的連接強度與延遲記憶呈負相關[44-45]。Zhang等[46]基于種子點研究中，發現右側島葉和默認網絡的連接中斷，且這種異常的連接和患者病情的嚴重程度有關；研究者還發現右側島葉和后扣帶回皮質的連接也是減低的，這些減低和患者的抑郁狀態及工作記憶下降有關。Park等[47-48]基于感興趣區和基于全腦研究發現島葉與額葉，頂葉，扣帶回，顳葉，邊緣皮質，基底節，丘腦，枕葉，小腦，腦干等區域的功能連接有變化，而且發現島葉皮層的功能連接和認知及心理因素有關。Tahmasian等[49]認為島葉皮層的功能連接的變化會導致自主性、情感、感覺、認知功能障礙。還有學者研究發現島葉是凸顯網絡的一個重要節點[50]，而凸顯網絡在情感刺激的檢測和篩選中起著重要的作用。Taylor等[51]發現凸顯網絡和大腦的其他區域沒有發現有意義的功能連接加強，凸顯網絡的連接強度與嗜睡評分之間也沒有相關性。在以上的功能連接變化的區域中，內側前額葉皮層在靜息態下基礎代謝率最高，其和自省活動有關[52]；而背外側前額葉皮層和額頂網絡分別影響集中注意力和自我計劃[53]。Dalmases等[35]和Spreng等[53]將CPAP治療和保守治療進行了對比，認為認知功能和DMN中的功能連接沒有必然的聯系，且發現CPAP治療可以增加默認網絡的連接。Li等[54]用程度中心性(degree centrality，DC)測量方法，發現OSAHS患者的左側枕中回等區域的DC值減低，而右側眶額葉皮質等區域的DC值增大。后扣帶回皮質和左額上回的DC值和患者的認知量表得分呈正相關；左側枕中回和雙側頂下小葉和患者的呼吸暫停低通氣指數以及覺醒指數呈負相關。一些研究者從拓撲性質方面進行了研究，發現了患者的小世界腦網絡的拓撲結構發生了變化，且患者的一些腦功能連接的完整性較正常人降低，這些變化可能是此疾病發展的神經病理學機制[55-56]。充分說明OSA患者的腦網絡連接的不完整性。對OSA的認知等功能障礙提供了新的層面上的解釋。

不同的腦功能技術的研究，說明了OSAHS患者的腦功能的改變，ReHo、ALFF值的增高，說明了大腦對低氧血癥等因素刺激的代償性改變，降低反映了大腦的失代償性。腦網絡的參數值的減低反映了大腦的整體或部分網絡連接的完整性的降低。從這些研究中，可以更精確地了解OSAHS的一些臨床癥狀和大腦功能改變的相關性，如右側小腦后葉和右扣帶回的ReHo值的增高分別和3期睡眠、快動眼睡眠時間百分比呈顯著正相關，左側顳下回等區域ReHo值的改變和日間嗜睡及夜間缺氧程度的相關性等。更進一步地從神經影像學機制解釋了OSAHS。

4 結論

大腦是對缺氧極其敏感的一個器官，在外界低氧等刺激下，大腦也可以對自身結構和功能進行修飾，來適應周圍環境的改變，而如果長時間頻繁的刺激，將會造成難以恢復的改變。而OSAHS的病程最重要的一個特點，即為缺氧，由此可知，患者發病后的改變，不僅僅為臨床癥狀上的認知改變、嗜睡及情緒改變等，大腦的體積、微結構及功能的改變也是很重要的一部分。正如上述研究者們的發現，OSAHS患者的腦結構及功能均有著不同程度的改變，這種改變會影響患者的認知、執行等諸多功能。有些學者研究OSAHS在進行治療后，一些區域的腦功能的異常改變會好轉減輕，足以說明盡早治療的重要性。然而，上述各學者的研究結果有著一定的不同，原因可能由于運用的VBM技術的處理方式不同，例如O'Donoghue等[23]使用最優化的VBM技術，或者分析方法的不同，例如有的學者運用全腦分析方法，而有些學者則選用感興趣區進行分析。RsfMRI比起任務態，更加的方便，可重復，多次操作，且無創，受試者不用進行復雜的任務，而在后處理、分析的過程中，結果可能會由于處理軟件的不同而有所偏差，人為主觀因素也可能影響到最后的結論。總之，OSAHS患者的腦結構及靜息態腦功能的研究對臨床的診斷和治療還是有很大的意義，隨著設備及分析軟件的發展，OSAHS的神經影像學機制會更加的精確、完善。

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