磁共振成像在乳腺癌不同新輔助化療階段的療效評估價值

張丹丹，華佳

研究發現，6%～7%的乳腺癌患者初次就診即被診斷為局部進展期乳腺癌(Ⅱ、Ⅲ期)[1]，臨床醫生根據St. Gallen指南對符合條件的部分患者采取術前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)，以期獲得術前病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)、增加保乳手術率，最終獲得更長無病生存期和更高總生存率[2-3]。指南允許影像手段介入評估腫瘤組織對化療藥物的敏感性以及病理緩解程度，這樣有助于臨床醫師在NAC過程中及時修改化療方案以最大程度提高腫瘤的病理完全緩解率。目前，常用于監測NAC療效的影像手段包括鉬靶X線、超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、放射性核素顯像技術等，但這些檢查方法評估NAC療效的靈敏度、特異度、準確性各不相同[4]。所以迄今為止，國際上尚未形成統一的、標準的影像檢查手段用于監測、評估、預估腫瘤對化療藥物的敏感性。為此，筆者系統地回顧MRI影像檢查手段在新輔助化療前、化療中以及化療后(術前)所起的作用，并基于最新的研究報道探討合理的MRI檢查時間和評估療效的影像指標，并以腫瘤異質性為基礎展望該領域未來的研究方向。

1 NAC前對腫瘤病理緩解程度的預估

動態增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI)通過注入對比劑的方式顯示乳腺內部的腫塊，所以它與腫瘤的血管性密切相關，因此相比于其他影像方式更能準確地反映腫瘤的生長狀態[5]。雖然DCE-MRI評估腫瘤性質具有一定的優勢[6]，但是有關其各項參數的研究證實，化療前半定量參數如腫瘤直徑大小、早期強化率、強化曲線類型等[7-8]，以及各項定量參數如容量轉移常數(Ktrans，單位：min-1)、速率常數(Kep，單位：min-1)、血管外細胞外間隙容積分數(Ve)在預測新輔助化療后腫瘤最終緩解程度時卻存在一定局限性[8-9]。

磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是評估組織水分子擴散程度的無創性檢查方法，并且能通過表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)反映局部微結構中水分子的自由擴散程度。在對NAC前DWI圖像進行研究時發現定量參數ADC值是化療前預測NAC療效的可靠指標，化療前ADC值在PCR組明顯低于非PCR組[10-12]。而后Richard[13]和Bufi[14]對不同分子亞型乳腺癌的進一步研究發現，在三陰型和Her-2過表達型乳腺癌，ADC值可作為化療前NAC療效的預測指標，而在luminal A與luminal B型乳腺癌中，NAC前腫瘤ADC值在不同病理緩解組間差異并無統計學意義。這一結論說明由于乳腺癌存在多個亞型，化療前ADC值評估NAC最終的療效結局僅限于三陰性乳腺癌和Her-2過表達型乳腺癌[15]。

體素內非相關運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)模型是通過分析多b值的DWI圖像，量化分析水分子擴散及其微循環血流灌注。量化參數包括純擴散系數(D)、偽擴散系數(D*)、灌注分數(f)、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)、平均擴散峰度系數(mean kurtosis，MK)。其中化療前IVIM定量參數f可在新輔助化療開始前早期預測腫瘤對化療藥物的敏感性，基線f值在PCR組明顯高于非PCR組(P=0.048)，其他參數D、D*、MD在兩組間差異無統計學意義[16]。

2 NAC過程中對腫瘤病理緩解程度的評估

在新輔助化療過程中，MRI隨訪檢查時間也是需要關注的問題。由于2015年St. Gallen指南和《中國進展期乳腺癌共識指南》未對MRI隨訪時間進行詳細的解說，并且國內外學者就該問題未達成一致共識，所以部分研究在化療一周期和兩周期后分別進行一次MRI隨訪檢查，部分研究只在兩周期后進行了一次檢查。在有關參考RECIST標準測量腫瘤直徑變化在PCR組和非PCR組差異是否有統計學意義的研究中，結果的報道各不相同，一些研究結果表明腫瘤直徑改變對預測腫瘤是否最終獲得PCR無預測價值[8]，而另外的報道稱其存在一定的預測價值，只是靈敏度和特異度均較低(62.5%和64.7%)[17]。李瑞敏等[18]在有關定量動態增強磁共振評估乳腺癌新輔助化療療效的研究中指出，化療兩個周期后反映血流灌注與滲透的定量參數Ktrans與Kep的改變在PCR組與非PCR組差異存在統計學意義，其中化療前后兩組Ktrans分別為(1.256±0.539) min-1和(0.863±0.508) min-1，Kep分別為(1.967±1.561) min-1和(1.367±1.303) min-1，后人研究也得出相似結論[19]。所以在化療早期階段，綜合DCE-MRI半定量參數與定量參數診斷效價可能更高。

乳腺癌新輔助化療早期階段，ADC值的增長率是反映腫瘤對化療藥物的敏感性以及評估腫瘤最終化療結果的重要指標。化療第2個周期后ADC值在PCR組和非PCR組之間差異存在統計學意義[8]。而在Iwasa[20]的研究中，化療1個周期結束后，腫瘤ADC值增長率與腫瘤最終的病理緩解程度也密切相關，其預測腫瘤完全緩解的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積為0.9。所以在新輔助化療中，MRI應在一個周期結束后進行療效評估，這樣可為臨床方案的調整爭取更長的時間。此外，IVIM定量參數Dt和fp也是預估腫瘤是否達PCR的良好影像指標，在PCR組與非PCR組兩參數差異均存在統計學意義[10]。

值得提出的是現有研究大多未對乳腺癌進行細致的分型所以才導致部分研究結果存在差異，特別是有關NAC早期階段的療效評估。眾所周知，不同亞型的乳腺癌對化療藥物的反應快慢和程度是不相同的，所以如果納入患者的分子分型比例不同，研究結果可能就會不同。

3 NAC結束后對腫瘤病理緩解程度的評估

DCE-MRI晚期強化階段腫瘤最大徑的改變能夠較好地評估其對化療藥物的敏感性，當腫瘤最大徑線縮小低于25%時[21]，存在惡性組織殘余的可能性很大，而在DCE-MRI監測的病理完全緩解患者中，腫瘤的直徑縮小都在45%以上[22]。Fukuda[23]對NAC后DCE-MRI中腫瘤的緩解程度進行了影像評估，并對影像診斷結果和病理診斷結果進行一致性檢驗，發現準確度可達88.7%，其中Lumina型和三陰性乳腺癌的準確度較高，分別為93.2%和90.9%，Lumina/Her-2型和Her-2過表達型乳腺癌的準確度較低，分別為70.8%和75.0%。NAC后DCE-MRI定量參數Ktrans和Kep的改變也能有效評估腫瘤對化療藥物的反應以及腫瘤是否獲得PCR，其中在PCR組Ktrans的變化率為58.6%，Kep的變化率為58.2%[18]。另外，趙莉蕓[9]的研究也進一步證實定量參數Ktrans、Kep和Ve相對于基線的改變差異均存在統計學意義。所以，在NAC結束后，無論DCE-MRI圖像中腫瘤直徑的改變還是參數Ktrans、Kep和Ve的改變均可作為評估腫瘤緩解程度的影像指標，從而為手術方案的制訂提供更多有用信息。

腫瘤ADC值的增長率與化療結束后腫瘤是否獲取PCR密切相關[20]，其中PCR組化療結束后ADC值的增長率為(21.63±4.57) %，非PCR組為(17.35±4.64) %[24]。實際工作中，部分術后病理證實為非PCR患者，DWI圖像卻無任何彌散受限，關于這些患者，有研究報道稱DCE-MRI聯合DWI可以顯著提高殘余病灶診斷的準確性[25]。所以在化療結束后對殘余腫瘤進行評估時，盡可能不要用單一指標來判斷腫瘤是否獲得完全緩解，必須聯合多種指標如腫瘤的直徑縮小和ADC值增長率對腫瘤進行綜合評估。目前少見有關IVIM與DKI模型評估NAC后腫瘤的化療療效，其中最重要的原因是在PCR患者的IVIM圖像中較難發現彌散受限病灶，所以為數據的測量帶來一定困難。

4 展望

依據2015版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》乳腺癌NAC一般要維持4個周期，每個周期包含3～4 w，所以NAC是一個持續時間較長的動態過程。MRI作為現有評估效能較高的影像檢查手段[4]，其療效評估多被國內外學者分為3個時間點：化療前、化療2個周期后、術前。由于乳腺癌的高度異質性以及St. Gallen指南未對MRI隨訪檢查時間進行細述，所以現有MRI隨訪評估方案仍待進一步的完善。本文根據現有的研究結果總結出恰當的MRI檢查時間點大致分為化療前、化療一周期后、化療兩周期后和術前。而影像指標是化療前ADC值、灌注分數f；化療1周期后ADC值；化療2周期后ADC值、Ktrans、Kep、Dt和fp；術前DCE-MRI參數聯合ADC值。但是這些方法是否適用于所有亞型乳腺癌或在不同亞型乳腺癌中哪種測量方法預測PCR的效能更高有待進一步研究證實。另外，在接受相同化療方案的同亞型乳腺癌患者中，是否可以通過一些臨床指標或MRI定量、定性指標在化療前或化療早期階段評估腫瘤緩解程度、皺縮模式、術后無病生存期和總生存率等也將成為未來的研究熱點。

已有研究證實不同亞型乳腺癌在接受化療藥物后腫瘤皺縮模型并不完全相同，其中Lumina A型乳腺癌多表現為向心性皺縮，Lumina B型多表現為巢狀或樹枝狀皺縮，三陰性和Her-2型乳腺癌皺縮模型在各研究之間存在歧義[26-27]，并且當腫瘤直徑大于2.5 cm時，腫瘤多表現為混合型皺縮[27]。所以在測量腫瘤直徑和定量參數時，準確判斷腫瘤大小、選取感興趣區域(region of interest，ROI)至關重要，特別是表現為巢狀或樹枝狀皺縮的腫瘤。現有報道對腫瘤ROI的選取方法并未進行細述，但通過以上描述可推測，在不同皺縮模型的腫瘤圖像中采用同一種ROI選取方式可能會影響病理緩解程度的判斷。

總之，現今臨床實踐在“精準醫療”理念的影響下逐步發生變化，個性化治療方案的制訂要求對NAC各個階段能有更準確的評估，包括腫瘤的緩解程度、對化療藥物的敏感性，甚至耐藥性的監測和預后判斷等，因此在這一領域依然面臨巨大挑戰。

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