粒細胞肉瘤57例臨床分析

龐雨晴，萬鼎銘，曹偉杰，張素平，陳曉娜，陳詩彧，孫琳琳，劉郁葉

(鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南 鄭州 450052)

粒細胞肉瘤57例臨床分析

龐雨晴，萬鼎銘，曹偉杰，張素平，陳曉娜，陳詩彧，孫琳琳，劉郁葉

(鄭州大學第一附屬醫院血液科，河南 鄭州 450052)

目的 探討粒細胞肉瘤(GS)患者的臨床特點、治療方法和預后。方法 回顧性分析57例GS患者的臨床特點、治療方法，并進行隨訪。結果 GS臨床表現高度異質性，易發部位為軟組織、中樞神經系統、淋巴結、胃腸道、乳腺等，表現為腫塊占位癥狀及受累組織器官的功能障礙。單純化療組、單純放療組、放化療聯合組及未治療組中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，單純化療組與單純放療組比較差異有統計學意義(P<0.001)；單純化療組與放化療聯合組比較差異無統計學意義(P=0.527)，4組均明顯低于文獻報道的行造血干細胞移植的治療效果。結論 GS應接受標準急性髓系白血病化療方案化療，有條件者應盡早行造血干細胞移植。

白血病；粒細胞肉瘤；治療；預后

粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma,GS),又稱髓系肉瘤(myeloidsarcoma，MS)，是一種罕見的惡性血液病，發生在骨髓以外解剖部位,由伴有或不伴有成熟跡象的髓系原始細胞構成的腫塊。1811年Burns首先描述，1966年Rappaport將不成熟粒細胞浸潤破壞組織形成的腫塊稱為GS。2001年WHO關于造血與淋巴組織腫瘤分類中將GS歸入MS概念，2016年再次確認。MS分為3種組織學亞型，即GS、單核細胞肉瘤和由三系造血細胞組成的腫瘤。GS包括非白血病性GS(孤立性或原發性)和白血病性GS(白血病髓外浸潤)。白血病性GS多見于急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，也可見于骨髓增殖性腫瘤，特別是慢性粒細胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)及骨髓增生異常綜合征。孤立性GS[1]指患者無急性白血病(acute leukemia，AL)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或骨髓增殖性腫瘤，且在確診后30 d內未發展成AL的GS。GS發病率極低，在成人中約為2/100萬[2]。國內外關于GS多為個案或小樣本報道，缺乏前瞻性研究，本研究旨在通過分析本院從2005年3月至2016年3月收治的57例GS患者的臨床資料，進一步探討GS的臨床特點、治療方案，從而改善GS的預后。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2005年3月至2016年3月于鄭州大學第一附屬醫院經病理活檢和免疫組化確診的57例GS患者作為研究對象，其中，男39例，女18例，男女比例為2.21.0；年齡1～78歲，中位年齡33歲。

1.2 方法

1.2.1 診斷方法 57例患GS者腫塊均行病理活體組織檢查及MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等抗體免疫組化染色。所有患者均行骨髓細胞形態學檢查，部分患者行染色體及分子生物學檢查。

1.2.2 治療方法 57例GS患者分為4組，單純化療組21例、單純放療組19例、放化療聯合組9例及未治療組8例?；熓侵赴醇毙运柘蛋籽?acute myeloid leukemia，AML)標準方案治療。

1.3 隨訪 隨訪截止日期為2016年8月，生存時間指GS診斷到死亡或隨訪截止時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0進行統計學分析，采用Kaplan-Meier生存分析計算單純化療組、單純放療組、放化療聯合組及未治療組的3 a總生存率，采用log rank檢驗進行差異性分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床特點 57例GS患者中59.6%(34/57)以無痛性腫塊為首發癥狀，多位于軟組織、淋巴結、乳腺等。40.4%(23/57)因GS病灶部位特殊，臨床表現各異：1)8例位于椎管內，就診時表現壓迫平面以下感覺減退或感覺過敏，5例出現下肢肌力下降，4例出現神經根性疼痛，3例伴有大小便失禁，6例在診療過程中進展為截癱；2)4例位于小腦，表現為頭痛、惡心、嘔吐等；3)6例位于消化道，其中食管2例，表現為吞咽困難，小腸3例，乙狀結腸1例，表現為納差、腹痛、腹瀉、便秘等；4)2例位于卵巢，表現為陰道出血；5)1例位于鼻腔，表現為鼻塞；6)1例位于左側中耳，表現為左側聽力下降；7)1例位于眼眶，表現為患側眼球突出伴復視。GS腫塊侵犯部位分布為：中樞神經系統12例(21.1%)，軟組織11例(19.3%)，淋巴結10例(17.5%)，胃腸道7例(12.3%)，乳腺5例(8.7%)，其他12例(21.1%)發生于全身多部位(2例)、卵巢(2例)、骨(2例)、精索(1例)、睪丸(1例)、鼻腔(1例)、眼眶(1例)、牙齦(1例)、中耳(1例)。見表1。

表1 57例GS患者臨床特點、治療及生存狀況

續表1

注： 1)表示GS在髓系腫瘤診斷之后出現

2.2 免疫組化染色結果 本研究57例GS患者中，免疫標志物陽性占檢測病例的比例分別為：MPO 93.0% (53/57)，CD68 77.1% (27/35)，CD43 100.0% (51/51)，CD3及CD20均陰性。

2.3 骨髓檢查結果及診斷 本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例,MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，其中25例原發性GS從診斷到發現髓系腫瘤的中位時間為6(2～21)個月。10例原發性GS患者至隨訪結束未累及骨髓。

2.4 生存分析 57例GS患者中位生存期為10(2～49)個月，3 a生存率為7.0%，到隨訪結束有5例患者仍存活。單純化療組、單純放療組、放化療聯合組及未治療組的中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，單純化療組與單純放療組比較差異有統計學意義(P<0.001)；單純化療組與放化療聯合組比較差異無統計學意義(P=0.527)，4組均明顯低于文獻報道的行造血干細胞移植的治療效果。見圖1～3。

圖1 57例GS患者的生存曲線

3 討論

GS是一種罕見的惡性血液病，發生在骨髓以外解剖部位由伴有或不伴有成熟跡象的髓系原始細胞構成的腫塊。本研究中GS占同期AML的2.6%，與文獻[3]報道的占AML的2.5%～9.1%大致相符。本研究中患者年齡集中在20～50歲中位年齡33歲，男性多于女性，部位主要集中在軟組織、中樞神經系統、淋巴結、胃腸道、乳腺，有報道的發病年齡以兒童和青少年多見，性別差異不明顯，最常發生部位包括骨骼、皮膚等，這可能與GS發病率低，病例數較少及地區差異有關。本研究中47例GS患者累及骨髓，合并AML-M2 15例，AML-M5 8例，AML-M4 4例，AML-M3 4例,AML-M1 4例，MDS-RAEBⅡ 7例，CML-BC 5例，10例原發性GS患者至隨訪結束未累及骨髓，與文獻報道基本相符。原發性GS診斷到發現髓細胞白血病的中位時間為6(2～21)個月，與 Breccia等[4]觀察的中位間隔時間5(2～44)個月基本相符。Meis等[5]報道了1例GS患者，隨訪16 a仍未侵犯骨髓，本院1例GS患者，隨訪6 a尚未侵犯骨髓，未記入本研究組，因此對GS患者需進行長期隨訪。

圖2 單純化療組和單純放療組GS患者的生存曲線比較

圖3 單純化療組和放化療聯合組GS患者生存曲線比較

GS形態學上分化差的很難與非霍奇金淋巴瘤、小圓細胞腫瘤及未分化癌等相鑒別，確診依靠骨髓細胞學、染色體、免疫組化染色等檢查，Traweek等[6]的研究表明對石蠟塊樣本檢測MPO、CD68、CD43、CD3、CD20等免疫標記，可正確診斷出96%的GS。其中MPO對髓細胞具有高度敏感性和特異性，是識別GS最有幫助的標志物，但MPO的陽性率依GS的細胞分化程度而異，在低分化細胞中缺乏表達。CD68除了表達于單核巨噬細胞，也可表達于粒細胞，但主要存在于粒細胞顆粒成熟的后期階段，其敏感性與特異性均低于MPO。李吉滿等[7]報道MPO、CD68的陽性率分別95.9%、95.2%，本研究MPO陽性率為93.0%，具有診斷GS的高度特異性及敏感性，CD68陽性率為77.1%。CD43是T淋巴細胞的標志，但幾乎在所有的GS中都表達，當CD43陽性、CD3陰性時，要注意GS的可能，本組CD43陽性率100.0%。本研究中CD3及CD20均為陰性，與文獻報道中CD3及CD20均通常呈陰性表達一致[8]。此外，MRI及PET-CT對早期發現GS和評估腫瘤負荷具有重要價值[9-10]。

GS的發病率極低，缺乏大規模前瞻性臨床研究以決定其最佳治療方案。對于GS的治療，目前通常采用手術切除明確診斷，局部放療、化療及造血干細胞移植治療等措施。有急性脊髓壓迫癥狀及中樞神經系統癥狀的患者通常需進行手術減壓治療。GS細胞雖然對放療較敏感，但Slomowitz等[11]研究表明針對GS的治療，放化療聯合并未優于單純化療，本研究放化療聯合組與單純化療組中位生存期分別12個月和16個月，為3 a生存率分別為11.1%和14.3%，2組比較差異無統計學意義，與文獻報道相符，因此，放療通常被認為是一種姑息療法。美國MD Anderson癌癥研究中心[12]分析了1 720例AML患者與23例GS患者的2 a無事件生存率及總體生存率，結果表明針對AML的化療方案對GS患者更有效，本研究單純化療組與單純放療組中位生存期分別為16個月和8個月，3 a生存率分別為14.3%和0.0%，單純化療組生存率明顯高于單純放療組。Pileri等[13]指出造血干細胞移植可延長患者的無病生存期，而接受傳統化療的患者多在短期內死亡,2組4 a生存率分別為76%和0%。Chevallier等[14]分析了99例行異基因造血干細胞移植的GS患者，5 a總生存率和無白血病生存率分別為48%和36%。Shimizu等[15]報道了44例行異基因造血干細胞移植的GS患者，5 a生存率44%。Avni等[16]等報道行造血干細胞移植的GS患者與未接受造血干細胞移植的患者相比，總生存期明顯延長。本組57例患者中單純化療組21例、單純放療組19例、放化療聯合組9例、未治療組8例，中位生存期分別為16個月、8個月、12個月及5個月，3 a生存率分別為14.3%、0.0%、11.1%及0.0%，4組均明顯低于文獻報道的行造血干細胞移植的治療效果，因此，對有條件的患者，造血干細胞移植是比較好的治療選擇。

總之，GS是一種罕見的惡性血液病，預后差，應早期診斷，按標準AML化療方案化療，局部放療可作為姑息治療但不能提高生存率，有條件者應盡早行造血干細胞移植。

[1]ANTIC D,ELEZOVIC I,MILIC N,et al.Is there a "gold" standard treatment for patients with isolated myeloid sarcoma[J].Biomed Pharmacother,2013,67(1):72-77.

[2]YILMAZ AF,SAYDAM G,SAHIN F,et al.Granulocytic sarcoma:a systematic review[J].Am J Blood Res,2013,3(4):265-270.

[3]BAKST RL,TALLMAN MS,DAN D,et al.How I treat extramedullary acute myeloid leukemia[J].Blood,2011,18(14):3785-3793.

[4]BRECCIA M,MANDELLI F,PELTI MC,et al.Clinico-pathological characteristics of myeloid sarcoma at diagnosis and during follow-up: report of 12 cases from a single institution[J].Leuk Res,2004,28(11):1165-1169.

[5]MEIS JM,BUTLER JJ,OSBOME BM,et al.Granulocytic sarcoma in nonleukemic patients[J].Cancer,1986,58(12):2697-2709.

[6]TRAWEEK ST,ARBER DA,RAPPAPORT H,et al.Extramedullary myeloid cell tumors.An immunohistochemical and morphologic study of 28 cases[J].Am J Surg Pathol,1993,17(10):1011-1019.

[7]李吉滿,劉衛平,張明虎,等.髓系肉瘤的臨床病理特征及免疫組織化學在其鑒別診斷中的作用[J].中華病理學雜志,2006,35 (10) :606 -611．

[8]WALLET-FABER N,FARHI D,GORIN I,et al.Outcome of granuloma annulare:shorter duration is associated with younger age and recent onset [J].J Eur Acad Dermatol Venereol ,2010,24(1):103-104.

[9]薛康康,程敬亮,張勇,等.粒細胞肉瘤影像學特征[J].中國醫學影像技術,2015,31(3):376-380.

[10]LEE EY,ANTHONY MP,LEUNG AY,et al.Utility of FDG PET/CT in the assessment of myeloid sarcoma [J].Am J Roentgenol,2012,198(5):1175-1179.

[11]SLOMOWITZ SJ,SHAMI PJ.Management of extramedullary leukemia as a presentation of acute myeloid leukemia[J] .J Natl Compr Canc Netw,2012,10(9):1165-1169.

[12]TSIMBERIDOU AM ,KANTARJIAN HM,WEN S,et al.Myeloid sarcoma is associated with superior event-free survival and overall survival compared with acute myeloid leukemia[J] .Cancer ,2008,113(6):1370-1378.

[13]PILERI SA,ASCANI S,COX MC,et al.Myeloid sarcoma: clinico-pathologic,phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients[J].Leukemia ,2007,21(2):340-350.

[14]CHEVALLIER P,LABOPIN M,CORNELISSEN J,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for isolated and leukemic myeloid sarcoma in adults: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European group for Blood and Marrow Transplantation[J].Haematollogica,2011,96(9):1391-1394.

[15]SHIMIZU H,SAITOH T,TANAKA M,et al.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult AML patients with granulocytic sarcoma[J].Leukemia,2012,26(12):2469-2473.

[16]AVNI B,RUND D,LEVIN M,et al.Clinical implications of acute myeloid leukemia presenting as myeloid sarcoma[J].Hematol Oncol,2012,30(1); 34-40.

[17]QIAN J,CUI QU,LIU Y,et al.Isolated primary intracranial myeloid sarcoma with neuromeningeal infiltration: A case report [J].Oncol Lett,2015,9(4): 1647-1650.

Clinical Analysis of 57 Cases of Granulocytic Sarcoma

PANG Yuqing,WAN Dingming,CAO Weijie,ZHANG Suping,CHEN Xiaona,CHEN Shiyu,SUN Linlin,LIU Yuye

(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To investigate the clinical manifestations,treatment and prognosis of granulocytic sarcoma (GS).Methods A retrospective analysis was made of 57 cases of GS including the clinical characteristics and treatment.Results GS was highly heterogeneous,which was easy to occur in the soft tissue,central nervous system,lymph nodes,gastrointestinal tract,breast and so on,which showed the mass occupying symptoms and the dysfunction of the affected tissues and organs.The patients were divided into four groups: the chemotherapy group,the radiotherapy group,the chemotherapy combined with radiotherapy group and the non treatment group,their median survival times were 16 months,8 months,12 months and 5 months; their 3-year overall survival rates were 14.3%,0.0%,11.1% and 0.0%,there was statistic significant difference between the chemotherapy group and the radiotherapy group (P<0.001); there was no significant difference between the chemotherapy combined with radiotherapy group and the chemotherapy group (P=0.527).But the four groups were significantly lower than the literature reported in curative effect of hematopoietic stem cell transplantation.Conclusion GS should accept the standard acute myeloid leukemia chemotherapy and undergo hematopoietic stem cell transplantation as soon as possible.

leukemia; granulocytic sarcoma; treatment; prognosis

龐雨晴(1990-)，女，碩士在讀，主要從事血液病的基礎與臨床研究。E-mail:1406356636@qq.com

萬鼎銘(1963-),男，博士，教授，主任醫師，主要從事血液病及造血干細胞移植的研究。E-mail:wwddmm@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.01.009

R733.7

A

1673-5412(2017)01-0034-06

2014-00-00)