長鏈非編碼RNA對創面愈合調控作用的研究進展*

黃仁燕，鄭 德

上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肛腸科(上海 200021)

·綜述·

長鏈非編碼RNA對創面愈合調控作用的研究進展*

黃仁燕，鄭 德Δ

上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肛腸科(上海 200021)

創面愈合;長鏈非編碼RNA;炎癥期;增殖期;重塑期

非編碼RNA (non-coding RNA，ncRNA)是不被翻譯為蛋白質，但具有功能的一類RNA分子，其在哺乳動物基因組中占額達98%，參與并調控細胞增殖、分化和凋亡等生物過程[1-4]。長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一類長度大于200 nt的非編碼RNA分子，定位于細胞核或細胞質內，從表觀遺傳、轉錄水平和轉錄后水平等多種層面調控基因表達。目前，人體中已發現大約9 000多種，小鼠體內發現6 000多種，約占ncRNA的80%[5-6]。根據lncRNA在基因組上相對于編碼基因的位置，將lncRNA分為5類：正義(sense)lncRNA、反義(antisense)lncRNA、雙向(bidirectional)lncRNA、內含子(intronic)lncRNA和基因間(intergenic)lncRNA，其功能由所處位置決定。

lncRNA序列較長，空間結構較復雜，需通過與蛋白質、核酸等綁定形成二級結構發揮作用，如RNA-RNA序列特異性識別、RNA-DNA序列雜交、與RNA結構及蛋白質相關的功能。 lncRNA可通過調控DNA甲基化酶的表達來影響DNA甲基化、調控組蛋白修飾引起染色質重塑進而使基因沉默或激活；或與蛋白編碼基因轉錄本形成互補雙鏈，產生siRNA調控基因表達從而參與基因表達的表觀遺傳調節；lncRNA作為ncRNA的前體(miRNA、piRNA)間接調控基因表達[7]。目前已發現lncRNA與腫瘤、代謝性疾病、神經精神疾病、心血管及免疫系統疾病等相關，近幾年也有研究提出其亦參與創面愈合的調控。

創面愈合是受損組織通過再生、修復、重建，進行修補的一系列病理生理過程，主要經歷炎癥期、增殖期、重塑期3個階段。炎癥階段：以各種炎性細胞浸潤、大量細胞因子和生長因子分泌為主；增殖階段：主要表現為肉芽組織及毛細血管增生；重塑階段：毛細血管退化，細胞外基質重組及新生組織的進一步成熟。整個過程需要多種炎性細胞、修復細胞、細胞外基質及細胞因子共同參與完成[8]。在整個過程中，lncRNA發揮著重要的調控作用，通過對lncRNA的研究，可以為創面愈合治療尋求新靶點。

1 炎癥反應階段

炎癥反應是控制病原微生物感染、修復組織過程中的重要環節，作為創面愈合的第一階段，在皮膚受損時便出現。同時期，血小板、中性粒細胞、巨噬細胞到達創面，血小板與巨噬細胞釋放出多種活性物質如血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、轉化生長因子β(transfer growth factor β,TGF-β)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白介素(interleukin,IL)等對炎細胞招引、趨化，促進炎癥的發展纖維蛋白沉積。這些信號分子的分泌及受體基因的表達均與lncRNA調控密切相關。炎癥反應階段通常持續3～5 d，若長期停留在該期，則易引起創面不愈或愈合緩慢。適當的炎癥反應有利于創面的愈合，過度的炎癥反應則給機體造成一定的損傷。

免疫系統在抵御病原物入侵、防止感染的過程中發揮著重要作用。lncRNA參與免疫細胞(如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、中性粒細胞)的分化、凋亡等過程[9]。巨噬細胞作為組織修復的“指導者”，在整個創面愈合過程中均起著舉足輕重的作用，當免疫紊亂時表現為IL和 TNF等促炎性細胞因子表達水平的改變。目前研究表明，炎癥反應階段lncRNA(lnc-IL7R、THRIL、Lethe、NEAT1)與IL、TNF等生長因子密切相關。

1.1lnc-IL7R參與炎癥反應

IIott等[10]在脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)刺激單核細胞時發現了大量的lncRNA，其中包括76個增強RNAs(eRNAS)，40個典型lncRNAs,65個反義lncRNAs及35個雙向轉錄區域(regions of bidirectional transcription ,RBT)；除外還發現上游的eRNA(IL1bβ-eRNA)、下游的mRNA側邊的RBT(IL1β-RBT46)通過NF-κB通路使基因區域周圍的炎性細胞因子IL-1bβ呈現出高表達現象。另研究[11]發現，當LPS刺激機體時，lnc-IL7R數量急劇上升，lnc-IL7R通過與IL7R的靶蛋白3'UTRS(untranslated re-gions)結合，對IL-7R,IL-6,IL-8及VCAM-1具有反向調節作用，lnc-IL7R可通過削弱H3K27組蛋白的甲基化從而阻斷炎癥介質的近端啟動因子對炎癥反應進行調節。

1.2THRIL參與炎癥反應

THRIL是基因間長鏈非編碼RNA(lincRNA)與異構核糖蛋白(hnRNPL)結合形成的功能性復合體，其不僅是免疫活化的新指標，還是治療炎癥性疾病的潛在靶點。研究[12]指出，THRIL參與TNFα、hnRNPL的免疫調節，THRIL通過感應TNFα、IL-6、IL-8和CXCL10的表達調節Pam3CSK4的效能，Pam3CSK4受到刺激后，THRIL與hnRNPL結合，制約TNFα啟動因子，并對其轉錄水平進行調控，證實了在炎癥過程中，THRIL對TNFα有著負向調控作用。Carpenter等[13]指出，在LPS 刺激的小鼠骨髓源性巨噬細胞(bone-marrow-derived macrophages，BMDMs) 中，受NF-κB信號通路誘導的lincRNA-cox2通過與hnRNP-A / B 和 A2 / B1的相互作用，可誘導促炎癥因子IL6、IL23α的表達。

1.3Lethe參與炎癥反應

抗炎因子TNFα通過轉錄因子NF-κB參與固有免疫、后天免疫、炎癥反應和細胞凋亡。lncRNA假基因因其負向調節機制，研究者將其命名為Lethe(遺忘河)[14]。Lethe作為lncRNA中的一員，已證實其隨著炎性因子TNFα、IL-1β、抗炎藥物、地塞米松的反應發生調節，但對細菌微生物無反應。當機體受損時，炎癥反應啟動，抗炎細胞因子們激活NF-κB信號通路，Lethe與RleA DNA競爭性地與NF-κB亞組RelA相互結合，負向調節NF-κB達到抗炎的效果。在小鼠胚胎成纖維細胞中，作為假基因Rps15a-ps4轉錄的lncRNA Lethe，通過與NF-κB RelA亞基結合，抑制RelA-DNA結合，從而阻斷TNF-α 、白介素-1β誘導NF-κB通路激活的IL6、IL8等促炎癥因子。

1.4lncRNANEAT1參與炎癥反應

lncRNA NEAT1是在細胞核內表達的一個lncRNA，可與某些核內蛋白結合形成亞核結構paraspeckle。NEAT1可能作為TLR2通路的調節因子參與TLR2信號通路的正反饋調節。沉默NEAT1的表達能明顯下調一部分TLR2信號活化誘導的細胞因子、趨化因子如IL6、CXCL10、CCL2、CCL8和CXCL11等的表達,但對TLR2信號活化誘導的TNF-α、IL-1β的表達沒有明顯影響。研究[15]發現，TLR2持續緩慢誘導基因受NEAT1調節,而TLR2信號的早期反應基因TNF-α、IL-1β不受NEAT1調節。

此外，研究人員[16]提出AK139328可能抑制NF-κB活性以減少炎癥細胞因子的表達。Puthanveetil等[17]發現lncRNA MALAT1可能通過激活血清淀粉樣蛋白抗原 A3(SAA3) 調節葡萄糖誘導的炎癥介質IL-6和TNF-α的表達，但其具體作用機制還有待證實。

2 增殖階段

局部組織受損后約2～24 d進入增殖期。增殖期以血管增生、表皮細胞再生為特征性表現。血管增生以內皮細胞增殖遷移和毛細血管形成為早期表現，表皮細胞再生以創面邊緣角質形成細胞的遷移和增殖為表現。現有研究表明，lncRNAs通過tie、低氧誘導因子(HIF)、VEGF等參與調控血管新生，其中， lncRNAs反義轉錄本、MALAT1、MEG-3、lncRNA punisher、LncRNA TUG1、lncRNA ENST00000447336、lncRNA ANRIL與內皮細胞關系尤為密切。

2.1Tie1ASlncRNA參與細胞增殖

lncRNAs產生于酪氨酸激酶受體1(tyrosine kinase tyrosine kinasereceptor1，Tie1)位點的酪氨酸激酶天然反義轉錄本Tie1AS lncRNA，其較早發現于內皮細胞中，廣泛存在于人體內。Tie(Tie1、Tie2)在血管內皮細胞、造血細胞表面表達,在胚胎發育、傷口愈合和腫瘤生長遷移中呈現高表達。Tie1參與血管生成、微血管穩定、血管重塑和衰退調控過程[18]。在血管發育過程中，Tie1AS lncRNA在體內與Tie mRNA綁定結合，調節Tie1的轉錄本水平[19]。

2.2HIF-1參與細胞增殖

低氧誘導因子1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)是缺氧的主要調節因子，能上調關鍵促血管新生因子基因的表達，調節內皮細胞的遷移、增殖和出芽，與血管的完整性和形態密切相關[20]。生物信息功能預測結果表明，lncRNAs的另一反義轉錄本HIF-1 AS能與HIF-1mRNA綁定，誘導特異性降解蛋白的結合，轉錄后水平對HIF-1 mRNA的表達進行調控[21]。

2.3MALAT1參與細胞增殖

肺癌轉移相關轉錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript,MALAT1)又名核富集常染色體轉錄產物2(nuclera-enriched autosomal transcript2，NEAT2),是lncRNA家族中的一員，最先在非小細胞肺癌中被發現，其與腫瘤的發生、轉歸密切相關。近期研究發現其亦參與調控內皮細胞的血管生成。Michalik等[22]發現在體外，通過siRNA干擾MALAT1表達，可加速內皮細胞出芽、促進細胞遷移。在此基礎上，用VEGF刺激血管內皮細胞，內皮細胞呈現不連續的出芽生長、細胞分裂期S期減少現象。當利用GapmeR抑制劑抑制MALAT1表達時，亦出現上述現象，表明在體外，MALAT1對內皮細胞出芽、遷移和增殖均有調控作用。在體內，敲除MALAT1小鼠的視網膜切片中視網膜的血管叢密度出現降低、視網膜血管內皮細胞的增殖受到抑制。在小鼠的單側下肢缺血模型中，利用 GapmeRs 抑制MALAT1后血流恢復減少、后肢局部缺血后毛細血管的密度降低。由此表明在體內，抑制MALAT1的表達可減少血管內皮細胞增殖、抑制新生血管化、減少后肢局部缺血后的血流恢復和毛細血管密度。利用qRT-PCR檢測干擾MALAT1后的細胞周期相關基因表達，發現分裂期S期的調控蛋白CCNA2、CCNB1、CCNB2 等呈低表達，細胞周期抑制劑因子p21、p27Kip1等高表達，表明MALAT1對內皮細胞增殖具有促進作用。朱棟良等[23]通過轉染質粒過表達MALAT1常規及厭氧培養后檢測血管中VEGF含量發現，過表達MALAT1的細胞培養液上清中VEGF含量明顯增加，提示MALAT1可能通過缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)影響VEGF的分泌及內皮細胞形成血管。

2.4MEG-3參與細胞增殖

人母系表達基因( maternally expressed gene 3，MEG-3) 是一種母系印記基因編碼的lncRNA。Su等[24]利用qRT-PCR檢測骨關節炎患者與正常人MEG-3、VEGF的表達水平，ELISA檢測軟骨中VEGF蛋白含量。結果顯示,骨關節炎組MEG-3水平明顯下調，VEGF及蛋白含量呈高表達，表明VEGF表達水平與MEG-3呈負相關，推測MEG3可能通過上調p53間接抑制VEGF的表達，尤其是分泌型VEGF。

2.5lncRNApunisher參與細胞增殖

通過熒光定量聚合酶鏈反應測定小鼠主動脈弓的lncRNA punisher表達發現，沉默lncRNA punisher不僅可抑制內皮細胞的增殖和血管的生成，還可抑制平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC) 的增殖，增強凋亡。研究[25]中進一步采用蛋白印跡法檢測B淋巴細胞瘤-2(B-cell leukemia-lymphoma-2,Bcl-2)、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific pro-teinase3,caspase3)、caspase8、p-p38、p53凋亡相關蛋白的表達，發現Si-punisher組Bcl-2、p53、caspase3-30×103的蛋白表達水平下降明顯,caspase3-17×103表達上調，caspase、p-p38的表達比較，差異無統計學意義。由此推測punisher并不是直接作用于Bcl-2或p53，可能有更復雜的機制尚待研究。

在研究lncRNA TUG1對血管內皮細胞功能紊亂調節作用中發現，敲低lncRNA TUG1能抑制內皮細胞凋亡，同時能降低IL-8的表達水平[26]。檢測氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,OX-LDL)誘導的損傷人臍靜脈內皮細胞中的lncRNA ENST00000447336表達，發現其表達水平增高，推測其與血管內皮細胞損傷過程有關[27]。糖尿病合并腦梗的小鼠體內的VEGF、NF-κB、ANRIL含量均提高，推測過表達的lncRNA ANRIL可以上調VEGF，激活NF-κB通路促進血管生成[28]，但這幾種lncRNA具體作用機制尚待證實。

3 重塑階段

重塑階段主要表現為膠原纖維交聯度增加，毛細血管退化，肉芽組織進一步成熟，轉變為正常結締組織。在此階段若膠原、外基質局部沉積不足，則停留于增殖期，若過量沉積易形成增生性瘢痕組織，局部瘙癢易形成水泡或破潰，導致創面愈合延遲。該階段中生長因子刺激成纖維細胞有絲分裂而增殖參與組織的修復過程。成纖維細胞的主要功能是合成膠原纖維，研究表明,轉化生長因子TGF-β、IL-4對膠原合成有明顯的促進作用。目前研究表明，已有多種lncRNA被證實參與調控膠原合成、降解及瘢痕形成等過程，但作用機制尚未明確。

3.1lncRNAH19參與組織重塑

目前，關于lncRNA在重塑期調控作用的研究較少，研究[29]通過試驗證實增生性瘢痕與其鄰近正常皮膚組織中的lncRNA表達有顯著差異，增生性瘢痕皮膚組織中lncRNA H19、AC093850.2的表達高于正常皮膚組織，而N-乙酰胞壁酸(NAMA)、XIST(與X染色體失活相關)表達顯著低于正常皮膚，由此推測lncRNA H19、AC093850.2、NAMA、XIST與瘢痕形成有密切聯系，但具體作用機制尚未明確。僅有研究[30]指出，H19可能通過與P53結合從而抑制P53的活性，降低p53下游靶基因Bax水平，促進細胞增殖，或通過微小RNA-675基因促進膠原蛋白形成。研究[31]報道，mTOR抑制劑誘導瘢痕疙瘩成纖維細胞自噬相關的ncRNA中發現，疤痕疙瘩成纖維細胞中的lncRNA FLJI1812、lncRNA HULC的表達有改變，推測mTOR抑制劑有可能通過調控自噬相關的lncRNA而誘發瘢痕疙瘩成纖維細胞自噬的發生，但作用機制尚未報道。另外一項研究[32]發現，H19、lncRNA HULC在氧化應激作用下下調，分別通過吸附let-7a或let-7b、miR-372或miR-373激活炎癥細胞IL-6、趨化因子受體CXCR4，對膽管上皮細胞的遷移、入侵進行調節，因此推測在H19、lncRNAHULC可通過該途徑對成纖維細胞有所調控。

3.2CAS1參與組織重塑

T型鈣通道是低電壓激活通道，包括3個亞型，分別由CACNA1G、CACNA1H、CACNA1I編碼，對細胞周期、增殖、轉錄均有調節作用。LncRNA CACNA1G-AS1(CAS1)是T型鈣通道蛋白亞型CACNAIG基因的反義RNA,利用siRNA技術干擾CASI的表達，隨著CAS1表達下調，CACNA1G也下降。劃痕實驗中發現，siRNA干擾組劃痕愈合速度減慢，表明下調CAS1會阻礙細胞遷移，進一步推測CAS1對細胞遷移具有促進作用；另有實驗結果顯示，TGF-β呈高表達，但并未發現CAS1對其有調控作用；CAS1對Ⅰ型膠原蛋白的合成有一定影響，但對Ⅲ型膠原蛋白的合成無作用。因此，推測CAS1可能促進鈣通道蛋白CACNA1G、I型膠原蛋白的表達，對膠原蛋白原的產生有積極的影響[33]。

3.3lncRNA8975-1、AC097662.2參與組織重塑

探索lncRNA在成熟期疤痕和消退期疤痕中的表達時發現，有1 871種lncRNA異常表達，其中I型膠原mRNA(COL1A2)自然反義鏈型的lncRNA8975-1、III型膠原mRNA(COL4A3)自然反義鏈型的AC097662.2下調尤為明顯，反義鏈型lncRNA在特定位點綁定調節因子或復合物調控相應的mRNA，參與膠原沉積、瘢痕生長的調控。此外，基質金屬蛋白酶(MMP16)的內含子RP11-586K2.1通過表觀遺傳對MMP16進行調控，減少膠原蛋白合成、促進膠原降解，防止瘢痕過度生長[34]。另外一項實驗研究[35]發現，在增生瘢痕中lncRNA8975-1高表達時可抑制細胞增殖及COL1A2,COL1A1,COL3A1和α-SMA蛋白表達。

4 展望

相比腫瘤、心血管疾病、免疫系統等疾病,lncRNA在創面愈合方面的研究還處于起步階段，隨著縮短創面愈合時間、實現一期愈合的渴望越來越強烈，lncRNA的機制已成為表觀遺傳學研究的熱點問題。就目前研究進展來看,ncRNA作為功能性RNA分子，在整個創面愈合過程均有一定的調控作用，但對于lncRNA調控機制的認識尚處于初級階段，lncRNA調控的炎性因子、免疫細胞、細胞外基質僅小部分被探索出，更深層次及更多的聯系尚待探索，為創面愈合探尋更合適的作用基因將成為我們今后努力的方向。

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