重慶地區幽門螺桿菌耐藥個體化治療70例*

劉 宇，楊小軍，田鋒亮，左國慶

(重慶市中醫院消化內科 400021)

·經驗交流·

重慶地區幽門螺桿菌耐藥個體化治療70例*

劉 宇，楊小軍，田鋒亮，左國慶△

(重慶市中醫院消化內科 400021)

目的 探討對重慶地區的幽門螺桿菌(HP)感染耐藥患者提供個體化治療的療效。方法 對70例HP耐藥的患者，進行HP的分離培養及多種抗生素的藥敏試驗。根據結果，以鉍劑為重的四聯方案進行個體化根除治療14 d。治療后評估HP根除情況、抗生素耐藥率。結果 患者HP根除率達91.43%。其中甲硝唑耐藥率高達90%，克拉霉素和左氧氟沙星耐藥率分別為35.7%和31.4%，阿莫西林、呋喃唑酮及慶大霉素耐藥率均小于5%。結論 通過對耐藥的患者進行個體化的根除治療，其根除率可達到理想水平。

螺桿菌,幽門；微生物敏感性試驗；耐藥；個體化治療

根除幽門螺桿菌(HP)已經成為消化內科臨床的重要任務之一。質子泵抑制劑 (PPI)加用兩種抗生素的三聯7 d療法已應用多年，其HP根除率已低于80%[1]。隨著HP根除率下降,給臨床治療帶來了一定的困難[2-3]。特別是對已經接受過HP根除治療，復查14C尿素呼氣試驗仍為HP陽性的患者，即初治失敗的患者，再次治療的藥物選擇更是一個難題。

如何選擇合適的抗生素對臨床根治HP至關重要，且對避免抗生素濫用也有很重要的意義。全世界的學者不斷提出新的用藥方案，以期找出療效為A 級 (IZT>95%)的療法[4]。通過培養的方法從活檢標本分離培養獲得純菌，并進行藥敏試驗，從而對HP感染患者進行個體化治療，不失為一種提高HP根除率的方法。然而，重慶地區目前尚未有醫療機構針對HP耐藥患者進行個體化治療。本文探討對本院的HP感染初次治療失敗患者提供個體化治療的療效，探索不同方案根除HP的有效性和安全性，為臨床選擇合理有效的方案根除HP提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2015年1月至2016年6月本院消化內科門診及住院患者，入選標準：(1)年齡18～70歲；(2)既往接受過HP根除治療，且治療后復查14C 尿素呼氣試驗仍為HP陽性；(3)治療前4 周內未使用過抑酸劑、抗生素、鉍劑或進行HP根除治療者；(4) 胃鏡和(或)組織學檢查證實均為良性胃腸病患者；(5)入組前對研究方案知情并同意配合治療和隨訪者。排除標準：(1)治療前4周內使用過抑酸劑、抗生素、鉍劑或進行HP根除治療者；(2)惡性腫瘤；(3)有嚴重心、肝、腎功能不全患者；(4)計劃妊娠、妊娠期、哺乳期婦女；(5)有藥物過敏史。終止試驗標準：(1)治療期間出現過敏反應或嚴重不良反應，患者無法耐受；(2)試驗期間妊娠者；(3)失訪者。本研究方案經重慶市中醫院倫理委員會批準，入組患者填寫知情同意書。根據以上標準納入患者74例 (治療后成功隨訪70例)。

1.2 治療方法 對既往接受過HP根除治療，且治療后復查14C 尿素呼氣試驗仍為HP陽性的患者，采集胃鏡下黏膜標本，進行HP的分離培養及多種抗生素的藥敏試驗。根據HP的分離培養、藥敏試驗結果，根據原則選出后由計算機隨機分層確定根治方案，對HP感染患者進行個體化根除治療14 d。根除治療停藥后4周，進行14C 呼氣試驗，以確定是否達到根除效果。

1.3 服藥方法 按照標準四聯療法給藥，即埃索美拉唑鎂腸溶片(耐信)+鉍劑+兩種抗生素，早晚服藥，療程14 d；根據藥敏試驗結果，其中35例予以阿莫西林+左氧氟沙星口服；23例予以阿莫西林+呋喃唑酮口服；10例予以阿莫西林+克拉霉素口服；2例予以替硝唑+左氧氟沙星口服。

1.4 根除標準 治療停藥后4周復查14C-尿素呼氣試驗(14C-UBT)>100 dmp/mmol CO2為Hp陽性；14C-UBT≤100 dmp/mmol CO2為HP陰性。結果為陰性者判為HP根除成功。隨訪記錄用藥過程中及結束后不良反應的發生情況。

1.5 臨床療效觀察評估 記錄治療前患者有無腹痛、腹脹、反酸、打嗝、胃灼熱、胸痛、惡心嘔吐、嘔血黑便、食欲缺乏、消瘦等癥狀，并于治療期間及結束后隨訪癥狀緩解程度，評估癥狀消失、癥狀減輕、癥狀無改善；有效率(%) =(癥狀消失例數 + 癥狀減輕例數)/總例數 ×100%。

1.6 不良反應 治療期間及結束后隨訪患者腹痛、腹脹、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、便秘、 味覺失調等不良反應發生或原有癥狀加重，評估嚴重程度。輕度：用藥后有不適感，但不影響日常生活和工作；中度：有明顯不適感，但能耐受，并可堅持用藥及從事日常生活和工作；重度：強烈不適，不能耐受，嚴重影響日常生活和工作，不能繼續治療。

1.7 統計學處理 應用 SPSS13.0統計軟件，計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例篩選 共74例患者入選。其中包括慢性胃炎52例，消化性潰瘍22例。胃鏡和(或)組織學檢查證實均為良性胃腸病患者，年齡18～70歲，男 35例，女 39例，其中3 例失訪，1例因中途自行停藥退出，共70例患者完成試驗。

2.2 HP根除情況 患者總HP根除率91.4%(64/70)。其中阿莫西林+左氧氟沙星組根除率91.4%(32/35)，阿莫西林+呋喃唑酮組根除率95.7%(22/23)；10例予以阿莫西林+克拉霉素組根除率90.0%(9/10)；2例予以替硝唑+左氧氟沙星組根除率50.0%(1/2)。

2.3 抗生素耐藥情況 其中甲硝唑耐藥率高達90.0%，克拉霉素耐藥率35.7%，左氧氟沙星耐藥率31.4%，阿莫西林耐藥率2.85%，呋喃唑酮及慶大霉素耐藥率均為1.4%。

2.4 臨床療效評估情況 患者中癥狀改善有效率(91.4%，癥狀消失30 例、減輕34 例、無改善 6 例)。

2.5 不良反應發生情況評估 患者中不良反應發生率 (17.1%，輕度8 例、中度4例、無不良反應58 例 )。

3 討 論

HP是一種呈S形或弧形彎曲的革蘭陰性、微需氧的細菌，生存于胃部及十二指腸的各區域內[5]。HP已被證實與全身多系統疾病密切相關，包括胃腸道疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤和胃癌等，以及胃腸外疾病如血液病、心腦血管病、肝膽疾病、皮膚病等多種疾病[6]。全球人口中一半以上存在HP感染，而我國的平均感染率為58.1%[7-9]。HP感染是一種臨床常見的慢性持續性感染，其危害性和傳播的廣泛性使其治療尤為重要。如何根治幽門螺旋桿菌也是臨床醫生關注的重點。

然而，隨著抗生素的廣泛應用及濫用，HP耐藥現象日益嚴重，推薦用根除治療HP的抗生素中，據第四次全國HP感染處理共識會流行病學調查顯示：甲硝唑的耐藥率為67.0%～70.0%，左氧氟沙星為30.0%～38.0%，克拉霉素為20.0%～38.0%，阿莫西林、呋喃唑酮的耐藥率為1.0%～5.0%[10]。并已出現了同時對甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐藥的多重耐藥(MDR)株,導致HP根除率下降,標準三聯療法的根除率已下降至80%以下 ，不再適于臨床[11]。因此，尋找新的根除Hp的方法也迫在眉睫。

我國大多數地區HP耐藥已成為一個影響根除的嚴重問題。全世界的學者在不斷地探索新的方案，除了四聯療法、序貫療法、伴隨療法、混合療法等方式以外[12-14]。各種通過中醫中藥、腸道微生態制劑、飲食干預等提高根除率的輔助方式也越來越多，但各種方案的療效也存在較大的地域差異性。考慮與不同地區患者飲食習慣、生活方式不同，不同地區人群感染HP的耐藥狀況、菌株特性及流行趨勢不同，對抗生素的耐藥性不同有關。如何選擇合適的抗生素對臨床根治HP至關重要，且對避免抗生素濫用也有很重要的意義。

目前通常使用的HP的檢驗方法包括組織病理學檢查和13C或14C呼氣試驗等，但均無法檢測HP的耐藥性。本研究通過培養的方法從活檢標本分離培養獲得患者自身純菌，再用形態學和生化學方法鑒定，是HP檢測的金標準。對培養陽性的菌株進行藥敏試驗，可幫助臨床醫師選擇合適的抗HP藥物，開展臨床根除HP個體化治療，提高根除率，為其他檢測方法所不能取代。

本研究針對HP感染初次治療失敗患者，通過采集胃鏡下黏膜標本，用培養的方法從活檢標本分離培養獲得純菌，并對推薦的6種抗生素包括甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮及慶大霉素進行藥物敏感性試驗。本研究的結果顯示，其中甲硝唑耐藥率高達90.0%，較全國平均標準67.0%～70.0%明顯增高，而克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率分別為35.7%和31.4%，較全國平均水平20.0%～38.0%無明顯差異，阿莫西林耐藥率2.9%，呋喃唑酮及慶大霉素耐藥率均為1.4%，較全國平均水平1.0%～5.0%低。

我國目前推薦使用含鉍劑的四聯療法，療程14 d。故本研究采用四聯療法，即埃索美拉唑鎂腸溶片(耐信)+鉍劑+兩種抗生素，早晚服藥，療程14 d。本研究匯總，抗生素的選擇根據藥敏結果選取。本研究的結果顯示，HP根除率91.4%，其中阿莫西林+呋喃唑酮組其根除率較其他組顯著增高，阿莫西林+左氧氟沙星或克拉霉素組無顯著差異，替硝唑+左氧氟沙星根除率較低。在藥敏實驗提示敏感的前提下選取抗生素，比較各組根除率，與各組抗生素耐藥率相關，即耐藥率越低的抗生素，其治療HP根除率越高。說明通過對耐藥的患者進行個體化的根除治療，其根除率可達到理想水平。

綜上所述，鑒于重慶地區HP高感染及高耐藥現狀，對于初治失敗患者，可進行HP的分離培養及多種抗生素進行藥敏試驗，根據藥敏試驗結果，選取耐藥率低的抗生素，進行個體化抗HP治療，從而提高HP根治率。本研究對HP耐藥患者的個體化治療進行了有限的探索，但仍需更大規模的臨床試驗加以證實。

[1]Malfertheiner P,Bazzoli F,Delchier JC,et al.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing Bismuth subcitrate Potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy:a randomised,open-label,non-inferiority,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9769):905-913.

[2]胡伏蓮．中國幽門螺桿菌耐藥研究現狀[J]．胃腸病學和肝病學雜志，2008，17(7)：517-518．

[3]崔巖,段金雨,蘇健坤,等 上消化道癥狀患者幽門螺桿菌感染檢測及藥敏試驗指導個體化治療[J].中國老年學雜志,2016,36(22):5649-5650.

[4]Graham DY,Lu H,Yamaoka Y.A report card to grade Helicobacter pylori therapy[J].Helicobacter,2007,12(4):275-278.

[5]Peterson L,Fendrick M,Cave R,et al.Helicobacter pylori-related disease:guidelines for testing and treatment[J].Arch Intern Med,2000,160(9):1285-1291.

[6]樊慧麗，陳玉梅．幽門螺桿菌感染及其相關疾病發病機制的研究進展[J]．中國全科醫學，2011，14(6)：577-580．

[7]郝泉，秦玉君，劉彥平．碳13尿素呼氣試驗在診斷幽門螺桿感染中的應用[J]．醫學信息，2012，25(3)：184．

[8]胡潔．中國藥理學通報[J]．幽門螺桿菌細胞毒導致胃癌發生的作用機制，2014，30(2)：156-159．

[9]王凱娟，王潤田．中國幽門螺桿菌感染流行病學Meta分析[J]．中華流行病學雜志，2003，24(6)：443-446．

[10]中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組．全國幽門螺桿菌研究協作組.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]．中華消化雜志，2012，3(10)：655-661．

[11]鄭鵬遠,劉志強,張展.幽門螺桿菌多重耐藥性與其外排泵抑制劑研究進展[J].現代消化及介入診療,2010,15(5):307-311.

[12]Bang CS,Baik GH.Attempts to enhance the eradication rate of Helicobacter pylori infection[J].World J Gastroenterol,2014,20(18):5252-5262.

[13]Heo J,Jeon SW.Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori:era of antibiotic resistance[J].World J Gastroenterol,2014,20(19):5654-5659.

[14]Oconnor A,Vaira D,Gisbert JP,et al.Treatment of heicobacter pylori infection 2014 I-J[J].Helicobacter,2014,19(Suppl 1):S38-45.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.035

重慶市中醫院院內課題(2014-2-36)。 作者簡介：劉宇(1987-)，主治醫師，碩士，主要從事幽門螺旋桿菌的研究。△

，E-mail:lofezhj@qq,com。

R573.3

A

1671-8348(2017)22-3130-03

2016-12-23

2017-03-11)