謝 強，王爾松

·綜 述·

鎮靜劑在顱腦創傷患者中應用的利弊

謝 強，王爾松

隨著人們對鎮靜劑的認識不斷完善，鎮靜劑在顱腦創傷中的應用逐漸普遍。鎮靜劑一方面可以降低顱內壓、降低腦代謝水平、控制癲發作等，從而有利于顱腦創傷患者的恢復；另一方面鎮靜劑可能阻礙神經再生、修復等過程，從而影響預后。因此，本文就顱腦創傷患者鎮靜劑使用的利弊兩方面做一簡要綜述。

顱腦創傷； 鎮靜劑； 治療

一些早期研究[1-3]表明某些鎮靜劑可能會導致顱內壓增高，致使鎮靜劑在顱腦創傷(traumatic brain injury,TBI)患者中很少使用。后來，越來越多的文獻[4-5]表明：某些類型鎮靜劑的特定用法可以有效控制TBI患者顱內壓(intracranial pressure,ICP)、降低腦灌注壓(cerebral perfusion pressure,CPP)、降低腦代謝水平、控制癲發作等，使得鎮靜劑的應用成為治療TBI的常規。然而，近年來有研究表明[6-7]，一些鎮靜劑可能阻止TBI患者神經再生、修復，并可能導致譫妄[8]，從而增加死亡率、影響TBI患者預后等。因此，鎮靜劑的應用對于TBI患者是一把雙刃劍。本文就TBI患者使用鎮靜劑的主要利與弊作一簡要綜述。

1 鎮靜劑的主要優點

1.1 控制顱內壓 TBI患者的腦血管自動調節功能通常受損。因此，由激動、煩躁不安等引起的血壓增高可直接導致顱內壓增高，從而產生不良的預后。控制好顱內壓是管理TBI患者的基本策略之一，除了基本的甘露醇、利尿劑、白蛋白等脫水藥物外，一些鎮靜劑也顯示出了良好的控制顱內壓性質。Oertel等[9]研究發現，丙泊酚在保持平均動脈壓穩定的同時可使ICP明顯降低。Michalczyk等[10]分別研究了咪達唑侖與氯胺酮聯合應用、單用氯胺酮以及不用鎮靜劑等情況下的ICP變化，結果發現咪達唑侖與氯胺酮合用組顯著降低了患者ICP。Kahveci等[11]在大鼠TBI模型中發現，丙泊酚與中度低溫的組合不僅顯著降低了ICP并且增加了CPP。針對一些難治性顱內高壓，巴比妥類藥物中的硫噴妥鈉顯示出良好的降低ICP作用，并成為硫噴妥鈉應用于該類患者的最佳指征[12]。有文獻表明[4]，各類鎮靜劑對ICP、CCP以及平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)顯示出不同的效果。丙泊酚和咪達唑侖是目前TBI患者較為常用的鎮靜劑，都顯示出良好的降低ICP作用，且在控制ICP、CCP及MAP的方面效果無明顯差異。氯胺酮對ICP的影響不明確，可能有降低ICP作用；右美托咪定對ICP及腦血流動力學的影響不夠明確[13]，但有小樣本研究表明[14]，其可能有一定的降ICP作用。需要注意的是，大劑量阿片肽類藥物可能會造成短暫ICP升高[4]。總體而言，鎮靜劑為臨床工作者提供了控制ICP的另外選擇，綜合考慮下，丙泊酚和咪達唑侖是比較理想的選擇。

1.2 降低腦代謝率及氧耗 TBI患者在繼發性腦損傷過程中，通過各種機制導致神經元或者膠質細胞氧耗、代謝率增高，大量興奮性氨基酸的產生就是其中之一。同時，患者在激動、煩躁不安狀態下，不僅會造成ICP增高，還會造成氧耗及腦代謝率增高。降低TBI患者腦代謝率有利于預后。鎮靜劑可不同程度地降低腦代謝率。Wang等[15]利用PC12細胞系建立谷氨酸介導的神經損傷模型，發現丙泊酚和氯胺酮明顯地降低了谷氨酸介導的細胞死亡以及c-Jun的表達。Velly等[16]利用神經元和膠質細胞構建低氧模型，來檢測丙泊酚的神經保護作用。其結果顯示出丙泊酚具有明顯的神經保護作用，并且這種作用很可能是通過修復GLT-1介導的谷氨酸攝取能力而實現的。Stewart等[17]將15名TBI患者分為兩組，一組靜脈注射丙泊酚，一組靜脈注射嗎啡和咪達唑侖，結果發現丙泊酚組動靜脈氧含量差明顯降低，提示腦耗氧量、代謝率降低。總體來說，在各類鎮靜劑中，丙泊酚和巴比妥類具有明顯的降低腦代謝作用，苯二氮卓類和阿片類降低腦代謝作用較前者弱，右美托咪定和氯胺酮對腦代謝作用不明顯[18]。可見，在常規降低腦代謝的治療策略中，鎮靜劑又為醫者增加了一個新選項。

2 鎮靜劑的潛在危害

鎮靜劑除了可能導致神經功能評估困難，其對TBI患者的不利作用主要體現在以下方面：(1)直接抑制神經元的某些正常生理活動，從而可能導致不良的病理變化，影響預后；(2)抑制呼吸、循環系統，導致神經元缺血低氧，產生繼發性腦損傷；(3)不明具體機制、臨床表現復雜的各類綜合征。由于鎮靜劑對TBI患者的不利影響已有較多文獻描述，本文不再贅述。下面僅介紹一些新觀點和臨床上較為少見的綜合征。

2.1 抑制神經再生、增加死亡率 長期以來關于鎮靜劑在TBI患者的研究絕大多數集中于血流動力學、顱內壓、腦代謝、氧化應激等方面，并得到了有利于TBI患者恢復的結果。然而，2014年一項動物研究表明[6]，丙泊酚可以抑制神經再生、神經恢復，且增加了28d死亡率，這使得有必要重新審視某些鎮靜藥物在腦損傷以及其他神經重癥患者中的使用。鑒于丙泊酚可通過γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體與神經再生過程密切相關，Thal等[6]利用大鼠構建TBI模型，分別探究丙泊酚對神經再生、神經功能、以及28d死亡率的影響。實驗分別設置了術中、術后給藥的高、低劑量組[72mg/(kg·h)，36mg/(kg·h)]，通過檢測相應指標得出結論：神經功能障礙加重，28d死亡率增加，TBI后神經再生過程受損。然而，該實驗仍然有些地方值得商討。首先，實驗丙泊酚劑量的選擇很難與臨床對等。其次，術后持續3h的持續給藥方式也值得讓人思考。然后，關于神經功能的測試選擇(平衡木實驗)與TBI患者的神經功能檢查差距甚大。盡管如此，熟悉了丙泊酚常見的不良反應之后，該研究提醒丙泊酚還可能影響神經再生的過程。當然，考慮到動物實驗的外推性、劑量用法的選擇等問題，臨床使用丙泊酚對TBI患者神經再生、神經功能以及長短期死亡率的影響，需要更多的數據來支持。同時，其他鎮靜劑對TBI患者神經再生、神經功能、長短期死亡率是否有影響需要進一步探討。

2.2 一些綜合征 鎮靜劑長期較大劑量使用，除了一些常見的呼吸、循環抑制等不良反應，還有一些需要特別注意的綜合征，其可能產生較為嚴重的后果。下面簡介應用丙泊酚及苯二氮卓類鎮靜劑時容易被忽略的綜合征。

2.2.1 丙泊酚綜合征 長期大劑量輸注丙泊酚可導致丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome,PRIS)[24]；PRIS是由長時間、大劑量靜脈輸注丙泊酚引起的一系列綜合征，包括：代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、心臟衰竭、腎臟衰竭、高鉀血癥、高脂血癥、肝臟腫大等，其發生率極低，但是死亡率很高。Cremer等[25]認為腦損傷患者丙泊酚的使用不僅要考慮鎮靜而且有降低顱內壓的要求，因此，TBI患者丙泊酚的用量相對較大，使之成為PRIS發生的高危因素。在丙泊酚的使用中應注意觀察相關指標，警惕該癥發生。

2.2.2 苯二氮卓類戒斷綜合征 持續使用苯二氮卓類鎮靜劑，突然停藥后可能導致苯二氮卓類戒斷綜合征[26]，其表現為：睡眠障礙、焦慮、煩躁易怒、震顫、注意力障礙、頭痛、心悸等。TBI患者鎮靜劑的停藥過程通常不是逐漸減量至停，而是突然停止，因此可能導致戒斷綜合征的發生。這些癥狀不僅影響了臨床醫生對病情的判斷，還可能影響治療的實施以及療效。當出現與停藥相關的上述癥狀時，應考慮到該類綜合征。減少用藥劑量及緩慢減藥可以較好地預防該綜合征的發生。

臨床上使用鎮靜劑時，尤其是長期大劑量使用，需要注意上述一些綜合征。雖然這些綜合征發生概率低，但是有可能導致全身臟器功能障礙，從而影響預后，甚至危及生命。

3 小結

鎮靜劑是TBI患者的基礎藥物之一。某種程度上，其可以控制顱內壓，降低腦氧耗、代謝率，控制抽搐等，從而可能降低TBI患者死亡率，改善預后。同時，鎮靜藥物對呼吸循環系統不同程度的抑制作用可能危及患者生命；其對潛在神經再生功能的損害可能影響預后。各類近期及遠期綜合征的出現，既可能危及到患者生命體征，也可以造成某些臟器遠期功能障礙。因此，鎮靜劑的臨床應用，需要結合每個患者的具體情況，權衡利弊，合理實施。

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(本文編輯： 郭 衛)

Pros and cons of sedatives use in traumatic brain injury patients

XIEQiang,WANGEr-song

(Department of Neurosurgery,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201508,China)

Sedatives has become prevalent in the treatment of traumatic brain injury patients with the deepening understanding of sedatives. On the one hand,sedatives could decrease intracranial pressure,metabolic level and control seizures,which benefits rehabilitation;On the other hand,sedatives may interfere the process of neuroregeneration and repairing,leading to unsure prognosis. This review will focus on sedatives,the double-edged sword,in traumatic brain injury patients.

traumatic brain injury； sedatives； treatment

201508 上海，復旦大學附屬金山醫院神經外科

1009-4237(2017)04-0303-03

R 651.1

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.04.023

2016-01-03；

2016-02-22)