基于數據挖掘的中醫藥治療強直性脊柱炎患者用藥規律探討＊

黃 旦，劉 健，忻 凌，萬 磊，宋 倩，郭錦晨，周 巧

（1.安徽中醫藥大學研究生院 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科 合肥 230038）

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及骶髂關節，引起脊柱強直和纖維化，造成彎腰、行走活動不利，并伴有不同程度的多器官損害的一種慢性炎癥性疾病，屬于風濕病的一種[1]。我國AS發病率約為0.3%，發病高峰為15-35歲，平均年齡25歲[2]。該病與感染、遺傳、免疫有關，但確切的發病原因不詳。目前，尚無特效藥可根治，現代醫學治療主要應用非甾體抗炎藥及慢作用抗風濕藥等，長期服藥，其副作用大，多數患者不能耐受。生物制劑能延緩AS放射學進展，但其價格昂貴，長期使用療效、副作用尚不明確。近年來，中醫藥治療強直性脊柱炎越來越受關注，中醫藥治療，不僅療效好，能減少西藥的不良反應，而且能有效改善預后，減少復發。

AS屬于中醫“痹證”“大僂”等范疇。基于《黃帝內經》痹證理論，總結新安醫家治痹經驗，并結合大量臨床實踐，認為脾虛是AS發病的重要因素，風、寒、濕、熱及瘀血乘虛侵襲人體，阻滯于經脈、關節、肌肉是強直性脊柱炎發病的誘發因素，是標實的表現。在此基礎上提出“健脾化濕通絡”的治則，取得了較好的臨床療效[3-6]。安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科為國家中醫藥重點學科，國家臨床重點專科，應用數據挖掘技術及統計學方法對我科治療AS的用藥經驗進行挖掘整理研究，探索其用藥規律，可為傳承和學習中醫的臨床經驗及學術思想開辟新的途徑和思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

診斷標準參照1984年ACR修訂的強直性脊柱炎紐約診斷標準[7]或2009年3月ASAS發布的中軸型SPA分類標準[8]。納入患者均排除合并其他系統疾病或其他自身免疫性疾病等嚴重原發性疾病以及精神病患者，且治療有實驗室檢查結果。

1.2 一般資料

病例來源于2012年6月至2016年6月安徽中醫藥大學第一附屬醫院住院病例。共收集AS患者1 000例，其中男761例，女239例，年齡13-67歲,平均年齡（33.6±11.9）歲，使用中藥836例，涉及中藥268味，處方836個。

1.3 分組方法

按照住院期間是否使用芙蓉膏分為研究組和對照組，對照組單純使用中藥辨證論治治療，研究組使用中藥內服及芙蓉膏外敷。芙蓉膏（安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑中心生產）。用溫水洗凈患處，擦干水后，用芙蓉膏和適量蜂蜜調成糊狀，均勻敷蓋于病變部位，厚度2 mm左右，然后用紗布外敷并固定，每12 h換敷1次。

1.4 數據統計及分析

根據《中華人民共和國藥典》[9]與十一五規劃教材《中藥學》[10]確定中藥正名，防止異名同藥，利用Excel 2003進行頻數統計。

1.5 關聯規則

選取免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、補體（C3、C4）、血沉（ESR）、C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞計數（WBC）、超氧化物歧化酶（SOD）指標，用藥后IgA、IgM、IgG、C3、C4、hs-CRP、ESR、WBC下降取值定為T，不變或上升定為F；SOD上升取值定為T，不變或下降定為F；（注：治療指標變化有利于減輕疾病時取值為T，反之，不利于發展取值為F，指標無變化的剔除）。治療中藥“有”取值定為T，“無”取值定為F。使用SPSS Modeler 14.2對使用頻率排名前20味中藥進行關聯規則分析,關聯規則的最小支持度設置為20%，最小置信度設置為60%。

表1 中藥藥性統計情況表

表2 中藥藥味統計情況表

1.6 隨機行走

利用SQL Server管理工具對患者住院病歷的全部數據進行提取、轉換，建立新數據庫。然后清理噪聲數據，經過邏輯性檢錯，核查無誤后鎖定數據。因為根據隨機行走模型建模思路，臨床中療效指標如癥狀體征、理化指標和一些量表指標的過程性變化反映了相應治療方案的效果，所以我們可將ESR、hs-CRP作為一個評價指標進行隨機行走模型評價。

1.7 倫理要求

本研究方案經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準后實施。

2 結果

2.1 藥物的性味

在836個處方268味中藥中，寒性的中藥(91味，33.96%)、溫性的中藥（90味，33.58%)是出現頻率最高的，而平性草藥(出現835次，99.88%)、溫性(出現 834次，99.76%)和寒性的(出現798次，95.45%)是使用頻率排名前三的草藥。（見表1）。味甘的中藥(118味，出現836次，100%)、味苦的中藥（141味，出現 833次，99.64%)、味辛的中藥(98味，出現833次，99.64%)是使用頻率排名前三的中藥。（見表2）。

2.2 藥物的歸經

在836個處方中268味中藥，藥物歸經以脾（胃）經及肝（膽）經居前兩位，歸脾胃經的藥物使用最頻繁（使用率為100%）（見表3）。

表3 中藥歸經統計情況表

表4 前20味中藥使用頻數統計表

2.3 用藥頻數分析

在836個處方中268味中藥，使用頻率排名前20位的如下所示：

（a）補益藥：包括甘草、山藥、杜仲；

（b）活血化瘀藥：包括丹參、紅花、桃仁、牛膝、雞血藤、川芎；

（c）行氣藥：包括陳皮；

（d）健脾化濕藥：包括茯苓、薏苡仁、澤瀉；

（e）祛風濕藥：包括威靈仙、狗脊、獨活、豨薟草、透骨草；

圖1 AS患者中醫辨證核心處方

表5 處方中藥物功效的搭配

（f）清熱藥：包括蒲公英、白花蛇舌草。

2.4 核心處方分析

如圖1所示，基于復雜網絡圖分析方法，可以分析出我院風濕科AS的常用藥物即核心處方：薏苡仁、陳皮、山藥、茯苓、澤瀉、蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、紅花、丹參、豨薟草、威靈仙、杜仲、狗脊、甘草。

2.5 功效間的關聯規則

應用關聯規則挖掘藥物功效之間的關聯規則，結果發現中藥補益藥、活血化瘀藥、行氣藥、健脾化濕藥、祛風濕藥、清熱解毒藥是相互關聯的且和補益藥聯合被使用。見表5。

2.6 對藥之間的關聯規則

應用關聯規則挖掘兩對藥之間的關聯規則，置信度前五的藥對為紅花和桃仁、薏苡仁和茯苓、甘草和狗脊、甘草和威靈仙、蒲公英和白花蛇舌草，且在置信度較高的前10個藥對中含有補益藥甘草的有7對。見表6。

表6 處方中藥物的關聯分析

表7 藥物與實驗室指標的關聯分析

2.7 中藥與實驗室指標關聯分析

應用關聯規則挖掘中藥與實驗室指標之間的關聯規則，驗證中醫配伍模式，結果見表7。

2.8 炎癥指標的隨機行走模型評價

研究組炎癥指標Hs-CRP隨機波動最大值90，行走步數321，行走正向增長率0.2804，比值3.57，隨機波動冪律值0.3015±0.0678，綜合評價指標的正向遞增率0.4891，綜合評價指標記錄次數184。研究組患者hs-CRP共有184次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.4891。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走3.57步，或者每正向行走一步，綜合改善率為28.04%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.4891為期望改善值，見圖2。

圖2 兩組患者hs-CRP隨機行走模型評價

圖3 兩組患者ESR隨機行走模型評價

對照組炎癥指標hs-CRP隨機波動最大值137，行走步數674，行走正向增長率0.20336，比值4.92，隨機波動冪律值0.3126±0.0981，綜合評價指標的正向遞增率0.409，綜合評價指標記錄次數335。對照組患者hs-CRP共有335次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.409。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走4.28步，或者每正向行走一步，綜合改善率為20.336%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.409為期望改善值，見圖2。

研究組炎癥指標ESR隨機波動最大值65，行走步數258，行走正向增長率0.2519，比值3.97，隨機波動冪律值0.2606±0.0977，綜合評價指標記錄次數147，綜合評價指標的正向遞增率為0.4422。研究組患者ESR共有147次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.4422。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走3.97步，或者每正向行走一步，綜合改善率為25.19%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.4422為期望改善值，見圖3。

對照組炎癥指標ESR隨機波動最大值90，行走步數481，行走正向增長率0.1871，比值5.34，隨機波動冪律值0.294 2±0.116 4，綜合評價指標的正向遞增率為0.4，綜合評價指標記錄次數225。對照組患者ESR共有225次綜合評價記錄，患者好轉或改善系數為0.4。臨床意義在于患者綜合指標每改善一分，需要行走5.34步，或者每正向行走一步，綜合改善率為18.71%，或在評價臨床療效時，以評價指標實測值乘以0.4為期望改善值，見圖3。

3 討論

從藥物的使用角度分析，AS是一個全身性疾病，從中醫理論分析其病因，脾虛是AS發病的基礎，脾胃虧虛，運化失職，氣血虧虛是強直性脊柱炎的關鍵，而風、寒、濕、熱、瘀血痹阻也是AS的主要發病的關鍵因素。

寒熱平調，甘苦辛并用。性寒、性溫和性平中藥為出現頻率排名前三位的中藥，同時也是使用頻率前三位的中藥，寒性藥物具有清熱解毒、瀉熱通便等功效，主要用于熱毒瘡瘍、熱結便秘等陽熱證，溫性藥物具有溫里散寒、溫經通絡等功效，主要用于中臟虛寒、風寒痹證等陰寒證，而平性藥物藥性平和、作用較緩和，且具有寒熱雙向適用性。味甘、味苦、味辛的草藥為出現及使用頻率排名前三位的草藥，中醫理論認為，甘味能補、能和、能緩，痹證以關節的腫痛為主要表現，甘味藥可起到緩急止痛的功效，且甘味藥具有補益和中的作用，能調和脾胃、營血，扶助正氣。苦味能泄、能燥、能堅，在痹證中可起到清熱瀉火解毒的作用。辛味能散、能行，具有發散、行氣活血的作用，可治療痹證的氣血阻滯。

扶正祛邪為配伍的基礎。歸脾胃經及肝經的藥物使用頻率最高，藥物歸經以脾（胃）經居首位，歸脾經的藥物使用最頻繁（使用率為100%）。根據中醫理論，脾為后天之本，氣血生化之源，脾在體合肌肉而主四肢，主運化而喜燥惡濕，脾虛失于運化，則水液內停而產生水濕痰飲等病理產物，水濕痰飲等阻滯經絡關節，影響氣血運行而為瘀。水濕產生后，又困遏脾氣，致使脾氣不升，脾陽不振，加重脾虛[11,12]。脾胃虧虛，氣血生化乏源，營衛失調，風、寒、濕、熱外邪易乘虛而入，痹阻筋骨、關節，影響氣血運行，不通則痛；脾胃虧虛，運化失職，痰濕內生，影響血液運行，化而為瘀，不通則痛；痰瘀痹阻，郁久可化熱。治療中強調扶正祛邪為治療強直性脊柱炎的配方基礎[13,14]。藥物頻數分析說明具有扶正作用的補益藥以健脾為主，健脾有益氣健脾如甘草、山藥，行氣健脾如陳皮，健脾化濕如薏苡仁和茯苓，祛邪則根據AS的發病基礎分別使用具有化濕通絡、清熱解毒和祛風濕作用藥物。關聯規則挖掘的結果表明，中藥的配伍注重扶正祛邪，補益藥、活血化瘀藥、行氣藥、健脾化濕藥、祛風濕藥、清熱藥是相互關聯的且和補益藥聯合被使用，對藥紅花和桃仁的配伍達到了活血化瘀的作用，蒲公英和蛇舌草的配伍達到了清熱解毒的作用，薏苡仁和茯苓的配伍達到了健脾化濕的作用，同時甘草與狗脊、威靈仙、蒲公英、陳皮、薏苡仁、豨薟草、丹參的配伍使用突出了益氣健脾配伍在治療中的基礎作用。

中藥與實驗室指標關聯規則分析表明：山藥與茯苓、牛膝、澤瀉關聯于C3、C4、hs-CRP下降，山藥其甘平，歸脾肺腎經，具有益氣養陰，補脾肺腎之功，現代藥理研究發現山藥多糖具有提高免疫器官指數、巨噬細胞吞噬功能、T淋巴細胞能力[15]。狗脊與蛇舌草、川芎、山藥關聯于IgA、IgG、IgM下降，與獨活關聯于SOD上升，狗脊具有祛風濕、補肝腎、強腰膝的作用，現代藥理研究發現狗脊有明顯抗炎及抗氧化作用，且燙狗脊優于生狗脊[16-18]。豨薟草與牛膝關聯于ESR、WBC下降，豨薟草其辛苦寒，祛風濕、利關節，《本草圖經》謂其“治肝腎風氣，四肢麻痹，骨間痛”。現代藥理研究發現豨薟草具有較好的抗炎抗免疫作用，能夠改善局部病理反應達到抗風濕作用[12]。學者研究[19]豨薟草提取物能減輕關節炎小鼠的足趾腫脹，降低血清和組織中細胞因子表達水平，具有抗炎作用。

本研究利用隨機行走模型評價芙蓉膏外敷聯合中藥內服對活動期強直性脊柱炎患者炎癥指標的影響，兩組患者綜合評價指標存在長程關聯，隨機行走模型表明中藥內外合治組炎癥指標（ESR、hs-CRP）的行走正向增長率及改善系數均較單純內治組高。利用隨機行走模型可以比較客觀地評價慢性疾病臨床干預的遠期效果，但對異常值不敏感，有待于進一步挖掘處理，建立有中醫臨床特色的縱向綜合療效分析。

綜上所述：我院風濕科治療AS以從脾論治為主，寒溫并用，甘苦同施，肝脾同調，祛邪不忘扶正，標本兼治，中醫藥在改善免疫炎癥指標上具有優勢，且內外合治在改善炎癥指標上優于單純內治，可值得推廣。

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