中西醫結合治療抑郁癥研究進展＊

劉蘭英

（浙江省立同德醫院 杭州 310012）

抑郁癥是一種常見的精神障礙，臨床表現為情緒低落，興趣減退，思維反應遲鈍，嚴重者具有消極觀念及行為，具有自殺率高，社會負擔重的特點[1,2]，據世界衛生組織統計，目前全球約有1.21億抑郁癥患者，自殺率高達12%-14%，每年有85萬人的死亡與抑郁相關。根據抑郁癥社會與經濟負擔組織的研究結果，我國每年的抑郁癥疾病負擔至少為300億人民幣，占精神疾病負擔的47%，抑郁癥導致的傷殘僅次于慢性阻塞性肺病而居第二位，占全部疾病負擔的6.2%[3]。在中國疾病經濟負擔排位中居第二位。目前抑郁癥多采用西藥治療，但常規西藥治療有效率和治愈率分別在64%、30%左右，特別是難治性抑郁癥由于治療效果差且患者恢復社會功能不良而成為臨床上一大難題。目前越來越多的研究將中西醫藥物聯合應用治療抑郁，用藥治療越早，臨床效果越好，副反應少，現將中西醫結合治療研究進展作一綜述。

1 臨床研究

在臨床治療中，抑郁癥多采用現代醫學治療，包括用5-HT再攝取抑制劑、5-HT及NE再攝取抑制劑、NaSSAs類、三環類抗抑郁藥等，但常規化學藥物治療有效率70%左右，盡管有關抑郁的神經病理學機制研究及抗抑郁藥研究已取得較大進展，但是，抗抑郁治療仍舊是一個顯著難題。抑郁癥是復發性疾病，在某些患者之中，其疾病的神經生物學、病理學基礎與現有的抗抑郁藥不存在關聯，所以使用目前的抗抑郁藥治療無效。研究發現，抗抑郁癥藥起效時間將嚴重影響自殺風險及預后，快速起效成為了目前研究的熱點。近年來國內外相關研究發現新型快速抗抑郁藥及具有抗抑郁作用的其他藥物，如Montgomery等[4]研究發現沃替西汀治療難治性抑郁癥的效果顯著優于阿戈美拉汀，但沃替西汀通常在2周后才開始起效，4周或者更長時間才能達到穩定的療效，起效較慢。Blum等[5]研究發現左旋米那普侖也望成為難治性抑郁癥治療新藥，但是其費用昂貴、血壓升高、容易成癮等不良反應限制了使用。此外，物理治療也越來越受到臨床重視，如經顱磁刺激、無抽搐電休克治療、深部腦刺激、生物反饋治療等治療方法，但這些治療仍存在諸多的問題，如起效慢、治療效果局限導致病程延長、自殺風險增加、經濟負擔加重推廣應用困難[6,7]。

中醫藥治療抑郁癥的基本原則多為理氣開郁、攻補兼施、怡情養性，據報道，柴胡、當歸、白芍為抗抑郁核心藥物，茯苓、甘草、郁金、香附、陳皮、枳殼、白術等為常用藥物[8]，然而，對于實證，首先要理氣開郁，并根據是否有血瘀、化火、痰結、濕滯、食積等，采用活血、降火、化痰、祛濕、消食等法，臨床多采用柴胡疏肝散、逍遙散等;虛證則需要根據所損及的臟腑及氣血陰陽虧虛的不同而補之，采用養心安神、補腎益腦、調理脾胃、滋養肝腎等方法，臨床多采用歸脾湯等；對于出現腦神失養，腦神機能低下者，必須注重補氣養血、益精填髓；虛實兼雜者，多視虛實的偏重而虛實兼顧[9]。另外，針灸治療抑郁癥也有較好的療效，如羅和春等在上世紀80年代就報道針刺抑郁癥具有獨特的療效[10]，張樟進等研究發現針藥結合療效顯著優于單用抗抑郁藥[11]。

目前臨床研究結果表明中西醫結合治療較單純西藥治療更能提高治療療效、減少不良反應。研究報道病證結合方法聯合西藥治療抑郁癥1周，療效比單用西藥組更好的療效[12-15]；筆者的研究團隊將抑郁癥辨證為肝郁脾虛證、肝郁氣滯證、心脾兩虛證、腎虛肝郁證、肝膽濕熱證，觀察病證結合治療的療效，發現病證結合方法聯合文拉法辛顯著不僅提高抗抑郁藥的治愈率，中藥同時可以縮短文拉法辛起效時間[16]；研究顯示，中西醫結合治療抑郁癥能顯著提高臨床療效，縮短起效時間，降低藥物不良反應，降低疾病復發率[17，18]。動物實驗證明，中藥越鞠丸可以通過調控前額葉的NMDA受體和海馬的CREB信號系統發揮快速持久的抗抑郁作用，臨床研究結果也支持越鞠丸與西藥氟西汀聯用可快速起效發揮抗抑郁作用，針灸、梔子、遠志提取物均能起到快速抗抑郁樣作用[19,20]，所以病證結合、針藥聯用、藥物與非藥物聯用等中西醫結合方法，將是未來抗抑郁臨床治療方向。

2 基礎研究

2.1 神經影像學研究

在神經影像學研究中，磁共振檢查逐漸成為研究抑郁癥等精神障礙的重要手段，其廣泛應用于抑郁癥病因、診斷、治療和預后等方面的研究。神經影像學研究還為中西結合微觀病理和宏觀辨證理論，從不同的層次、不同角度研究抑郁癥患者腦結構、功能改變的研究提供新的方法。張一帆等研究發現，柴胡疏肝散加西藥組與安慰劑加西藥組雙側Cho/Cr治療后與治療前相比均有顯著性升高，認為柴胡疏肝散加基礎藥物組改善率優于安慰劑加西藥組，認為磁共振波譜技術可以為柴胡疏肝散防治抑郁癥研究提供了客觀依據。另外，目前已有研究結果表明，針刺不同穴位可以影響的不同腦功能區，穴位與腦功能區之間可能存在某種特異性對應關系，如陳尚杰等發現，針刺神門穴主要激活了右側額葉的中央后回和左側額下回；養老穴主要激活左頂葉的頂下小葉和右側額葉的額下回，認為針刺神門穴和養老穴所激活的腦區是不同的[21]，葉郭錫等研究發現腹針組、假針組均可使全腦與左側丘腦功能連接減低，但腹針組涉及腦區明顯多于假針組，這進一步揭示腹針治療抑郁癥中樞機制提供影像學依據[22]。

2.2 神經化學研究

現代醫學認為抑郁癥與中樞神經系統生化功能異常有密切相關，主要涉及去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經遞質。目前多認為抑郁癥神經遞質改變主要為5-HT、NE、DA水平降低及其受體功能下降，研究發現中西醫結合治療能顯著改善神經遞質異常，如王欣君等研究認為電針和針藥結合可使抗抑郁的快速起效作用，機制可能是通過升高海馬5-HT2A受體水平，降低5-HT1A受體水平，避免激發中縫核的負反饋機制而起作用[23]，呂靜靜等研究認為穩心顆粒聯合米氮平治療抑郁癥，通過增加NE能的作用并抑制血清5-HT的分泌而達到抗抑郁作用[24]。楊進等觀察具有抗抑郁作用的中藥復方菖歡1號對大鼠抑郁癥模型腦內單胺類遞質的影響，發現其治療的作用機制可能與升高下丘腦、海馬、紋狀體、大腦皮層DA的含量并降低其代謝率有關[25]2.3基因組學研究

約70%的基因在大腦中表達，基因功能多態性與腦細胞水特定的生物效應有關。而后者可不同程度的影響人類認知、情感、行為。從而導致抑郁癥的發生。5-HT系統功能異常被認為是抑郁癥發病的關鍵因素之一，其中位于突觸前膜的5-羥色胺轉運蛋白在5-HT傳遞中起重要作用。5-羥色胺相關基因和抑郁癥的關系近幾年中西醫結合研究的熱點。楊春梅等研究發現開郁安神湯具有良好的抗抑郁功效，其功效至少與氟西汀相當，其抗抑郁原理可能與BDNF表達增加有一定聯系[26]。趙博等研究顯示，抗郁散明顯提高CUMS大鼠腦內海馬5-HT-AR的基因表達水平，提示抗郁散可能通過提高大鼠腦內海馬5-HTAR的基因表達水平，提高5-HT的活性從而達到治療抑郁癥的目的。慢性輕度不可預知應激導致大鼠腦內神經元結構異常及神經細胞數量減少，TH的蛋白及基因表達水平下調；逍遙散和氟西汀能改善因應激導致的藍斑神經元結構的損傷，提高應激大鼠藍斑TH的蛋白及基因表達水平，這可能是逍遙散抗抑郁的機制之一[27]。

2.4 代謝組學研究

代謝組學是后基因組時代的一個新領域，代謝組學是運用系統的研究手段從整體水平考察生物體系受刺激或擾動后其下游代謝產物的變化，從而反映生物體的病理生理動態變化規律[28]。它通過生物整體、系統或器官代謝途徑及內源性代謝物質所受的不同影響因素，來研究機體的整體與全局[29-33]，抑郁癥相關代謝組學指標，包括能量代謝、氨基酸代謝和脂代謝相關指標，如谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）、甘氨酸（Gly）、γ-氨基丁酸（GABA）、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）等。代謝組學的方法符合中西醫結合醫學整體性、復雜性的特點，已廣泛應用到中西醫結合的研究中[34]。其研究方法與中醫學的整體觀念、系統觀念甚至辨證論治思維具有相通性，與中醫證候的整體動態性相一致，通過現有的代謝組學，有望可以尋找抑郁癥中西醫結合治療抑郁癥的作用機制及療效評價生物學指標。Fiehn等[35]研究報道了敏感型與非敏感型病人甘氨酸的代謝差異，并通過進一步實驗表明，表達甘氨酸脫氫酶的基因多態性與SSRI的療效有關。由于代謝組學近年被用于疾病病機的研究迅速增加，在抑郁癥方面應用CUMS模型發現內源性代謝產物相對空白組發生顯著變化，認為可能參與神經生化機制，被認為是潛在生物標志物[36,37]。另外，研究報道牛磺酸和甜菜堿含量的異常可能與肝郁氣滯有關[38,39]，逍遙散石油醚部位可以通過牛磺酸和甜菜堿含量來改善抑郁癥狀。王偉明等[40]應用代謝組學研究肝氣郁結證，結果發現，肝氣郁結發生機制“怒傷肝”的生物學基礎為煙酸的代謝。其抑郁癥狀與色氨酸代謝降低密切相關，柴胡疏肝散能夠部分調控平抑肝氣郁結證中發生異常的代謝產物，初步發現肝氣郁結證生物體的生理與病理發生變化的代謝機制基礎是具有整體特征的多個代謝途徑。

3 研究展望

目前人類抑郁癥治療等臨床科學問題至今還沒有取得關鍵性的突破，2010年《Nature》提出未來10年最需要突破的是抑郁癥病理機制和早期識別標記和高效的治療方法。由于抑郁癥的異質性，個體化治療將會是未來治療的方向，中醫辨證分型是個體化診療的范式，所以中西醫結合治療將在將來占據了重要的地位，但是，中西醫結合治療抑郁癥的研究還有待迸一步加深。如目前仍缺乏可推廣、規范的病證結合方案治療抑郁癥診療方案，缺乏規范性的中西醫結合療效評價方法。中藥發揮“增效”作用的作用機制、作用靶點仍不清楚，仍缺乏綜合現有的神經影像學、神經化學、代謝組學、基因組學方法結合對腦功能的影響進行綜合研究，值得我們進一步探索。

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