基于功能成分發現的中藥資源高效利用與可持續發展＊

黃 丹，龔力民，李兆星，張紅剛，謝昭明，劉塔斯，李順祥＊＊

（1.湖南中醫藥大學藥學院 長沙 410208；2.湖南省中藥活性物質篩選工程技術研究中心 長沙 410208；3.西南大學藥學院 重慶 400715）

中草藥資源已成為國家戰略資源，是醫藥產業和健康服務業的物質基礎；中藥資源的高效利用是實現資源節約型、環境友好型的循環經濟，保障醫藥事業可持續發展的重大戰略問題[1]。但目前面臨兩大問題：一方面野生中藥資源遭破壞，存量嚴重不足，引種栽培品種退化，瀕危藥材撫育、替代品種研發面臨種種困難；另一方面有限資源不能有效利用，存在浪費。因此，本文以兩味生態限制性資源，即“四君八珍”之一的中藥茯苓、特殊中藥五倍子進行資源持續綜合利用的實踐，探索中藥資源的綜合開發利用和持續發展的模式。

1 中藥資源綜合利用和可持續發展的重要性與現狀

中藥資源是中醫藥的物質基礎，幾千年的積累為人們的生產生活提供了豐富的藥物基礎保障，近年來，隨著社會的發展、需求量的不斷增大，加之對合理開發利用中藥資源的認識不足，使中藥資源的可持續發展和利用陷入困境，中藥材質量難以保障、中藥傳統文化精髓丟失、自然環境承受巨大壓力等問題嚴重制約了中醫藥事業的發展[2]。針對中藥資源可持續利用存在的問題，科技部等在《中藥現代化發展綱要》（2002—2010年）中指出:“在充分利用資源的同時，保護資源和環境，保護生物多樣性和生態平衡。特別要注意對瀕危和緊缺中藥材資源的修復和再生，防止流失、退化和滅絕，保障中藥資源的可持續利用和中藥產業的可持續發展”[3]，特別是隨著對傳統中醫藥反思性認識、中醫藥國際化進程加快、屠呦呦先生2015年獲諾貝爾生理學或醫學獎等提高了中藥資源的重要性認識水平，將中草藥資源提升到國家戰略資源。

目前，中藥資源開發利用的途徑主要有以下 三級模式，即一級開發——中藥的栽培養殖，二級開發——中藥材、中藥飲片、中成藥的研究開發，三級開發——中藥資源的多方位開發，如食品、保健食品、化妝品、日用品、獸藥、農藥、飼料、肥料等；開發利用的新途徑有：①利用文獻資料尋找新資源；②應用化學分類學原理尋找新資源；③從民族藥、民間藥、海洋藥中開發新資源；④現有中藥資源的再開發；⑤利用化學和生物技術尋找新資源[4,5]。

但目前面臨兩大問題：一方面野生中藥資源遭破壞，存量嚴重不足，引種栽培品種退化，瀕危藥材撫育、替代品種研發面臨種種困難；另一方面有限資源不能有效利用，造成寶貴資源的大量損失。

2 從茯苓和五倍子的功能成分挖掘與開發探討中藥資源綜合利用和持續發展

近年來本課題組對兩種生態限制性中藥茯苓、五倍子進行了資源持續綜合利用的實踐，探索了中藥資源的綜合開發利用和持續發展的模式，其研究模式見圖1。

2.1 茯苓

茯苓PORIA為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf菌核，藥食兩用大宗中藥材，臨床運用最多的四大傳統藥材之一，有“十方九苓”之說，我國干茯苓年需求量達3萬多噸，是我國中成藥的主要原料藥材，茯苓產業產值超過100億元。

針對過去茯苓菌種退化嚴重，產量低，茯苓栽培需要大規模砍伐松樹，資源破壞嚴重，茯苓產品附加值不高，藥材綜合利用率低等問題，本課題組開展了茯苓種植與加工關鍵技術研究，突破了茯苓資源種植瓶頸、挖掘茯苓健脾益氣等功效物質基礎、綜合開發利用，創建了中藥資源可持續發展和高效綜合利用的生態產業鏈模式，取得以下突破性成果,使茯苓的利用率從不到7%達到93%以上。

2.1.1 種質資源的生物學研究

選育優質高產茯苓新菌種“湘靖28”，品種具有遺傳性狀穩定、抗雜菌感染能力強；菌絲傳引快、菌絲鎖狀聯合體粗壯；結苓早、苓體均勻結實；生物學效率高、產量高、質量好等優點[6]。

2.1.2 種植關鍵技術研究

首創節能、環保、高效的具有國際領先水平的“茯苓袋料高效栽培技術”，制定了《茯苓菌種》、《茯苓栽培養技術》等四個湖南省地方標準，實現了標準化規模化產業化生產，基地通過了國家食品藥品監督管理局GAP基地認證：該技術較傳統栽培技術提高產量2-3倍，投入產出比高達1:3.86，且具可實現集約化、工業化栽培，便于管理，便于標準化、規模化生產茯苓，減少了白蟻危害與雜菌污染，具有優質、高產、高抗、低農藥殘留、重金屬含量低等優點。標準的制定規范了茯苓菌種、袋料栽培、鮮茯苓及干茯苓的生產銷售和使用，確保茯苓生產可持續健康發展[6]。

2.1.3 功能成分的挖掘

茯苓的傳統煎煮入藥，僅只有1-3%的小分子糖及2-3%三萜類等其他小分子物質被利用，其余均被浪費。經過多年攻關，挖掘了茯苓的健脾益氣等功效成分[7，8]；發明了“茯苓液相不振蕩生產工藝”，把茯苓中含量占93%以上不被人體吸收的β-茯苓聚糖，以常規堿方法制取茯苓多糖，茯苓多糖與氯乙酸進行醚化反應，創制為高取代度、高純度、具有抗腫瘤和增強免疫力功能的“高取代度羧甲基茯苓多糖”原料[7]，此原料廣泛應用于藥品、保健食品、美容化妝品等大健康產業，專利技術達到國際領先水平[9]。

2.1.4 新產品的開發

創制了抗腫瘤新藥“茯苓多糖口服液”；開發了系列藥品、保健食品和普通食品：以羧甲基茯苓多糖為原料，研制了國內首個以茯苓單味中藥材有效部位入藥的“國藥準字”抗腫瘤新藥“茯苓多糖口服液”[10]。開發了茯苓飲、茯苓餅、茯苓菌核素等系列健康產品[11]。

2.1.5 傳統飲片拓展

將傳統中藥材茯苓研制為現代超微茯苓飲片，推進了茯苓飲片的規范化、規模化、標準化生產和銷售，擴大了出口創匯能力。

2.2 五倍子

五倍子Galla Chinensis是一味特殊的中藥，也是一種生態限制性資源,為癭棉蚜科五倍子蚜Melaphis chinensis（Bell）Baker寄生在漆樹科鹽膚木屬鹽膚木Rhus chinensis Mill.、紅 麩 楊 R.punjabensis Stew.var.sinica（Diels）Rehd.EtWils.、青 麩 楊 R.potaninii Maxim.等寄主植物復葉上形成的蟲癭，是傳統收澀藥，具有斂肺降火、澀腸、固精、斂汗、止血等功效。全國年產量僅5 500余噸，但野生天然原料產量不穩定，同時目前我國五倍子加工企業整體技術水平還處在初級階段，加工僅限于主成分五倍子單寧酸，資源浪費嚴重。自2009年來，我們課題組與湖南農業大學、中南大學等單位聯合攻關，圍繞五倍子資源高效生產技術與高效綜合開發利用研究，取得以下成果，從而實現了五倍子資源的可持續發展和85%以上成分的綜合利用。

2.2.1 道地成因性與生物學研究

提出肚倍高產“樹、蘚、蟲、人為活動、氣候”五要素理論，進行了角倍蚜越冬期不同蟲態耐寒性研究，結果表明：秋遷角倍蚜過冷卻點和體液結冰點為-13.32±0.77℃和-13.00±0.72℃；而無翅若蚜過冷卻點和體液結冰點為-18.95±0.82℃和-18.70±0.82℃。角倍蚜的次生寄主苔蘚（側枝匐燈蘚Plagiomnium maximoiczii）通過人工植蘚可在小型聚酯瓶（polyester bottle）內正常生長，接種后的秋遷蚜可順利生產若蚜，若蚜也能順利產織蠟球進而度過寒冷的冬天直至下一年春遷蚜 產生[12]。

2.2.2 種植關鍵技術研究

進行了角倍“聚酯瓶容器植蘚繁蚜仿生栽培”及配套技術體系研究，倍蚜蟲冬寄主蘚組織培養快速繁殖技術研究,新發現五倍子夏寄主——黃連木，新發現五倍子佛手倍蚜一新種，并從內生菌角度研究五倍子的成因及主要成分的形成機理，已經分離出了5株內生菌，且在GenBank注冊（KC460988，KC460989）[13]。研發了五倍子蚜蟲越冬與繁殖關鍵技術，五倍子優質原料藥材家種家養規范化種植技術，制訂了《張家界五倍子中藥材基地建設技術與質量控制標準（試行）》。在張家界市建立了五倍子中藥材規范化種植基地1 260畝，側枝匍燈蘚、鈍葉匍燈蘚，濕地匍燈蘚，美灰蘚，羊角蘚等優良冬寄主蘚良種繁育基地近20畝，鹽膚木、紅麩楊等夏寄主苗木良種苗木繁育基地68畝；成立了張家界貿源五倍子專業合作社，進行五倍子中藥材規范化種植示范，實施了五倍子資源可持續發展。

2.2.3 功能成分挖掘

五倍子主要成分有鞣酸，是其收斂固澀功能的重要功能成分，通過研究占五倍子60-70%的主要成分單寧酸的提取和水解的新工藝，得到了在醫藥臨床上具有較強的抗菌、抗炎、抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗腫瘤、抗過敏、抗誘變、止血、收斂、利膽等多方面的藥理作用的沒食子酸，是合成抗菌、抗癌、心血管病、鎮靜等藥物的重要中間體，并研發了棓丙酯等衍生原料藥；實現了五倍子深加工產業 化。

2.2.4 廢棄資源的利用

對加工過程所產生的廢液廢渣進行利用，研究了五倍子油（約占五倍子量3-7%，有降血糖功能）的萃取工藝[14,15]，五倍子多糖（約占五倍子5%量，具有增強機體免疫、抗腫瘤功能）[16-18]、五倍子蟲膠（約占5%量，具有抗病毒功用）的提取工藝，及開展了以五倍子油為原料的保健食品等新產品開發。

2.2.5 聯動資源的利用

此外，五倍子蟲癭內蚜蟲及分泌物、寄主鹽膚木果的開發研究也在繼續進行。每年五倍子加工中所產生的蚜蟲約為70噸（約占1.5%），均丟棄或作肥料用，我們通過分析發現倍蚜蟲的含油量為在30%以上，主要成分為肉豆蔻酸和棕櫚酸[19]。五倍子夏寄主植物鹽膚木的果實產量更多，在湖南地區產量在8 000噸以上，其含油量在10-20%之間，鹽膚木果油現為新資源食品，其主要成分為亞油酸、油酸等不飽和脂肪酸[20-22]。

3 討論與展望

挖掘茯苓健脾益氣功能成分，并以茯苓功能成分為指標，對茯苓的種質資源進行了研究，選育了優質高產茯苓新菌種“湘靖28”，首創了“茯苓袋料高效栽培技術”，發明了“茯苓液相不振蕩生產工藝”，對健脾成分茯苓多糖結構修飾，形成羧甲基茯苓多糖，并進一步創制了抗腫瘤新藥“茯苓多糖口服液”，研制了現代超微茯苓飲片，促進了茯苓的全產業鏈的發展，使得茯苓利用率從傳統煎煮法的不到7%，提升到現在的利用達93%以上，從而保障了茯苓的高效利用與可持續發展。

挖掘五倍子收斂固澀功能成分鞣酸，可降解為重要工業和藥用原料沒食子酸，以其作為出發點，進行了五倍子的道地成因性和生物學特性研究，攻克了一系列五倍子種植關鍵技術，優化了單寧酸提取和水解工藝，并將五倍子中脂肪油、多糖等廢棄資源進一步利用，使得利用率達85%以上，促進了五倍子的高效利用與可持續發展。

從以上兩個中藥的研究與開發實踐，課題組認為對中藥資源應統籌考慮、綜合利用，特別要注意中藥資源可持續發展的基礎研究、物質基礎的明晰、功能的發掘與成分的改造、生物技術的運用、產品的開發與產業鏈的形成和延伸，從而實現中藥資源的綜合開發利用和持續發展。

1 段金廒.中藥廢棄物的資源化利用.北京:化學工業出版社,2013

2 馬曉晶,郭娟,唐金富,等.論中藥資源可持續發展的現狀與未來.2015,40(10):1887-1892

3 黃璐琦,郭蘭萍,崔光紅,等.中藥資源可持續利用的基礎理論研究.中藥研究與信息,2005,7(8):4-6

4 萬德光.中藥資源學專論.北京:人民衛生出版社,2009

5 BobB B,Wilhelm G,RussellL.Jones.Biochemistry&Molecular Biology of Plants（2ndEdition）.USA:Wiley Hardback,2015

6 王先有,戴甲木,喬明安,等.一種茯苓新菌種及其高效栽培技術.ZL 201110366610.X,2016-08-08.

7 陳春霞.高取代度羧甲基茯苓多糖及其制備方法和其應用.ZL 200610163425.X,2009-07-08.

8 徐琳本,肖梅英,樊湘紅.羧甲基茯苓多糖口服液的免疫作用及抗腫瘤作用研究.中成藥,2000,22(3):44-46.

9 張榮利,何黎清,戴甲木.一種具有增強免疫功效的組合物及其制備方法和其用途.ZL 2006 10171333.6,2009-09-02.

10 國家食品藥品監督管理局標準(試行)WS-5011(B-0011)-2005[S].,茯苓多糖口服液(國藥準字B20050015).

11 石孟.一種茯苓餅干及其制備方法.ZP 2014 10292465.9,2016-01-20.

12 文禮章,畢冰峰,王文茂,等.張家界山區角倍蚜兩蟲態過冷卻點比較及人工植蘚保蚜越冬技術.應用昆蟲學報,2012,49(6):1623-1628

13 林麗美,張華玲,李順祥,等.五倍子內生菌的分離與鑒定.中國微生態學雜志,2015,27(8):874-877

14 龔力民,張楚晗,汪蘭,等.五倍子及五倍子倍花中油脂的提取工藝研究.湖南中醫藥大學學報,2013,33(9):51-54

15 王緒兵,汪蘭,李順祥,等.氣質聯用法分析五倍子相關資源油脂的脂肪酸成分.湖南中醫藥大學學報,2014,34(12):19-21

16 龔力民,劉偉,張楚晗,等.五倍子多糖脫蛋白方法的研究.湖南中醫藥大學學報,2013,33(3):44-46

17 龔力民,劉偉,卓海燕,等.五倍子多糖相對分子質量和單糖組成的測定.中國實驗方劑學雜志,2015,21(24):34-36

18 王文茂,湯先赤,湯赫,等.一種五倍子多糖組合物及其制備方法.ZL2010 1 0579001.8,2012-07-25

19 王文茂,湯先赤,湯赫,等.一種五倍子倍蚜油組合物、制備方法及其用途.中國:ZL201110417866.9,2013-04-17

20 高潔瑩,龔力民,劉平安,等.鹽膚木屬植物研究進展.中國實驗方劑學雜志,2015,21(8):215-218

21 李斌,高潔瑩,龔力民,等.鹽膚木果粕化學成分研究.中藥材,2015,38(6):1209-1211

22 李斌,高潔瑩,龔力民,等.鹽膚木果粕化學成分研究(Ⅱ).中藥材,2016,39(4):786-788