青蒿素類化合物專利格局分析＊

扆鐵梅，王彥峰，劉海波

（1.北京市科學技術情報研究所 北京 100048；2.中國醫學科學院北京協和醫學院藥用植物研究所 北京 100193）

中藥青蒿為一年生菊科植物黃花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分，性寒，味苦，有解暑退蒸、涼血及截瘧等功效[1-3]。20世紀70年代以屠呦呦為代表的一批中國科研人員對青蒿素及其衍生物的抗瘧效用做了深入研究，獲得了全世界的認可[4,5]。青蒿素及其衍生物的研究成果眾多[6,7]，對其進行系統梳理，可以了解青蒿素類衍生物當前的產業格局和開發前景，相關的專利文獻資源作為重要的科技文獻來源之一，亦有分析的必要[8]。

本研究選擇青蒿中的三種重要化合物：青蒿素（Artemisinin）、青蒿酸（Artemisinic Acid）和青蒿乙素（Arteannuin B）進行專利的文獻學分析。

1 數據源

采用INCOPAT合享專利信息服務平臺（合享新創）、CNIPR中外專利數據庫服務平臺（知識產權出版社）、Patentics專利檢索平臺（索意互動）和萬象云（科華萬象）作為數據來源。檢索的范圍包括全球范圍內公開的發明和實用新型專利。三種化合物的檢索關鍵詞及其擴展同義詞主要包括：中/英文別名、中/英文系統命名、化學式、Derwent及其他數據庫分類代碼等內容（表1）。

得到檢索結果后，利用Espacenet數據庫查詢同族專利信息，并整理了擴展專利族＊＊＊。最后，剔除不符合主題的數據，得到的專利數據集如表2所示。

表1 檢索關鍵詞

表2 專利檢索結果基本信息

2 專利分析

2.1 歷史與趨勢

本研究分別統計了三種化合物專利發展狀況相關的年專利族量、專利族累積量等指標，并利用Logistic模型分析了青蒿素和青蒿酸的技術生命周期（青蒿乙素專利族過少）。由于專利申請公開有滯后性，導致近兩年數據失真，因此排除了這一時期的數據。

專利技術生命周期一般分為4個階段：技術萌芽期、技術成長期、技術成熟期以及技術衰退期。根據擬合結果，2種化合物目前處于不同的發展階段。

青蒿素的專利技術生命周期約處于成長到成熟期之間（圖1、圖2），是專利申請增長最快的時間段，還有至少約35.05%的發展空間。青蒿酸的專利技術生命周期約處于成熟到衰退期之間的過渡期，專利申請增長較慢，在取得重大突破之前，發展空間只剩最多約17.74%（圖3、圖4）。

2.2 應用功效

本研究利用國際專利分類（International Patent Classification，IPC）信息中包含的功效信息，借助正則表達式，統計了有IPC的檢索結果的應用功效側重點（表3-表8）。IPC號一般包含5層及以上分類信息，其中A61P小類含義是“化合物或藥物制劑的特定治療活性”，其中的大組側重于宏觀角度，小組側重于具體疾病。

從宏觀層面分析（表3），青蒿素最受關注的方面包括抗寄生蟲、抗腫瘤和抗感染，其他方面的相對較少。而從微觀的層面分析（表4），最受關注的方面包括抗瘧、抗原生動物、抗病毒、抗細菌和抗真菌。

從宏觀的層面分析（表5），青蒿乙素最受關注的方面包括抗腫瘤、治療皮膚疾病、治療免疫或過敏性疾病、“非中樞性止痛，退熱或抗炎”。而從微觀的層面分析（表6），最受關注的方面包括免疫抑制和白血病。

從宏觀的層面分析（表7），青蒿酸最受關注的方面包括治療代謝疾病、抗腫瘤、抗感染及護理皮膚。而從微觀的層面分析（表8），最受關注的方面包括減食欲、皮膚美白、抗細菌、抗病毒、抗真菌、抗高血糖癥、抗瘧和抗DNA病毒。

圖1 青蒿素年專利族量及專利族累積量

圖2 青蒿素年專利申請量及專利申請累積量

圖3 青蒿酸年專利族量及專利族累積量

圖4 青蒿酸年專利申請量及專利申請累積量

2.3 申請機構

本研究對專利申請人信息實施了規范、分類、關聯分析和統計等操作。得到了三種化合物專利申請最多的10家機構的名單，并總結了其專利申請主題，詳見表9、表10、表11。

青蒿素專利申請最多的機構為美國陶氏益農公司，總計300件，主題圍繞具有一定農藥效用的分子和中間體、組合物及其相關方法，用作殺蟲劑，例如殺螨劑、殺昆蟲劑、殺軟體動物劑和殺線蟲劑等。賽諾菲-安萬特公司、JOMAA制藥有限公司分別位列第2和第3名（表9）。值得一提的是，通過申請機構關聯分析，發現IOTA納米解決方案有限公司與聯合利華公司存在合作或從屬關系，申請專利內容與聯合利華方向基本一致。注：小組及以下級別統一視為小組。

表3 青蒿素專利IPC分類A61P小類內主要大組分布

表4 青蒿素專利IPC分類A61P小類內主要小組分布*

表5 青蒿乙素專利IPC分類A61P小類內主要大組分布

表6 青蒿乙素專利IPC分類A61P小類內主要小組分布*

表7 青蒿酸專利IPC分類A61P小類內主要大組分布

表8 青蒿酸專利IPC分類A61P小類內主要小組分布*

青蒿乙素的專利申請較少，其中機構申請的有4件，詳見表10。

加利福尼亞大學、賽諾菲-安萬特公司、喬治敦大學、加拿大國家研究委員會是在青蒿酸專利方面申請最多的4家機構，申請的專利主題包括制備工藝、治療病毒誘導的腫瘤和治療病毒感染中的應用等（表11）。

2.4 高價值專利

2.4.1 以內部引證關系為指標

青蒿素檢索結果的內部被引中主要有5大主題，分別由1號專利族；2、4、5、7號專利族；3、8號專利族；6號專利族；9和10號專利族組成（圖5）。其中第一大主題和第二大主題的內在關聯相對較強。編號與專利族首次申請的對應關系見表12。

第一大主題的核心內容是利用青蒿素及其衍生物制備包含糊狀脂肪和揮發性化合物的化妝組合物的方法，并用以治療皮膚病、抑制癌癥等，研究機構包括歐萊雅（法國）化妝品集團公司及麻省理工學院等。第二大主題是利用青蒿素及其衍生物抑制癌癥，研究機構包括Hauser化學研究公司、華盛頓大學和約翰·霍普金斯大學等。第三大主題的核心內容是從黃花蒿中分離青蒿素的方法。第四大主題的核心內容是利用青蒿素及其衍生物的復方治療瘧疾，及其制備方法。第五大主題的核心內容是制備青蒿素前體的方法。

青蒿乙素專利申請較少，內部引用關系也較簡單（圖6）。引用關系顯示的只有一個主題，就是利用青蒿乙素抑制癌癥，處于主題核心的機構為韓國Borm制藥公司。

青蒿酸專利內部被引關系有4大主題，分別以1號專利族、2號專利族、3和4號專利族以及12號專利族為核心（圖7）。4個主題的內容分別側重于從黃花蒿分離青蒿素的方法、生產青蒿素中間體的方法、分離青蒿酸、利用酶催化生產青蒿素類衍生物。

表9 青蒿素機構申請人專利申請情況

表1 0青蒿乙素機構申請人專利申請情況

表1 1青蒿酸機構申請人專利申請情況

2.4.2 以轉讓量為指標

表15中是青蒿素轉讓信息排名前5的專利申請，保護的技術點包括：編碼異戊二烯修飾酶的多核苷酸及其使用方法；生物靶向組合物及其使用方法；稠合雙環咪唑；具有抗寄生蟲或抗感染活性的化合物；稠合雙環咪唑；用于治療寄生蟲病的化合物和組合物。

青蒿乙素的檢索結果較少，沒有轉讓的專利。青蒿酸轉讓信息排名前4的專利申請見表16，保護的技術點包括：編碼異戊二烯修飾酶的多核苷酸及其使用方法；編碼青蒿醇脫氫酶的多核苷酸及其使用方法等。

3 結果與討論

從行業整體專利發展趨勢來看，青蒿素研發領域的專利技術生命周期大體正處于技術成熟期，發展態勢相對較好，正當技術成長期到技術成熟期之間的過渡時期，專利申請量大，還有較大發展空間，科研實力較強的機構可以趁機占領一些份額。青蒿酸的開發相對已經比較充分或者遇到了重大技術瓶頸，機構選擇進入該領域時需要慎重。

圖5 青蒿素檢索結果內部擴展專利族主要引用

表1 2青蒿素檢索結果內部主要被引關系

圖6 青蒿乙素檢索結果內部擴展專利族主要引用

圖7 青蒿酸檢索結果內部擴展專利族主要引用

表1 3青蒿乙素檢索結果內部主要被引關系

青蒿酸用于疾病治療的專利較少，作為制備產物及中間體的專利申請較多，轉讓和許可較多的專利申請主要集中在天然藥物合成生物技術在該領域的應用。該領域技術已經成熟，成功應用于規模化制備中，合成生物學方法也正走向生產[9]，很難取得較大突破。因此，該領域的開發近期內空間有限，尚存的空間中應用層面的空間比制備層面的空間大。

表1 4青蒿酸檢索結果內部主要被引關系

青蒿素、青蒿乙素和青蒿酸專利申請的功效較為一致，包括抗寄生蟲、抗腫瘤和抗感染等。各化合物專利申請亦各有特色，例如青蒿素治療消化系統疾病的專利申請、青蒿乙素治療皮膚疾病的專利申請以及青蒿酸治療代謝疾病的專利申請等。

青蒿素類化合物各個子領域的專利申請，以及各大主題模塊的核心企業均具有高水平的專利申請策略。以賽諾菲-安萬特公司為例，為保護藥物生產技術，其專利申請涉及藥物生產的全過程，包括青蒿素中間體的制備、青蒿素制備的光化學方法、青蒿素衍生物的制備方法、藥物組合、藥物組合物（熱熔包覆、水可分散性多層醫藥等）的制備方法等，并且同一環節從不同角度加以保護，在可能有生產條件和銷售市場的國家申請了專利以保護自身利益。這一策略有效地保證了公司的商業利益不受侵犯，值得國內企業和科研機構借鑒。

表1 5青蒿素轉讓信息最多的專利申請

表1 6青蒿酸轉讓信息最多的專利申請

1 吳葉寬,李隆云,鐘國躍.青蒿的研究概況.重慶中草藥研究,2004,59(2):58-65.

2 吳蜀瑤,李敏,王佳黎.青蒿根及青蒿子的本草考證及醫方查考.江西中醫學院學報,2013,25(2):11-13.

3 趙祎武,倪付勇,宋亞玲,等.青蒿化學成分研究.中國中藥雜志,2014,39(24):4816-4821.

4 世界衛生組織.世界衛生組織專著:青蒿種植和采收質量管理規范（中文）.北京:世界衛生組織,2006.

5 世界衛生組織.World Malaria Report 2013.日內瓦:世界衛生組織,2013.

6張楠.青蒿素類藥物的主要研究進展.中國藥物評價,2013,30(1):13-16.

7曹慧,李國慶.青蒿素類藥物的生物學活性應用研究進展.微生物學免疫學進展,2016,44(2):84-88.

8傅長青,顏祥林.專利信息在高新技術產業專利戰略中的作用分析.情報探索,2006,(2):103-105.

9孔建強,王偉,程克棣,等.青蒿素的合成生物學研究進展.藥學學報,2013,48(2):193-205.