溫陽法深度緩解炎癥性腸病的臨床研究＊

郭留霞

（鄭州市惠濟區人民醫院 鄭州 450044）

炎癥性腸病是一種慢性非特異性腸道炎癥，包括潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's Disease，CD）。IBD的發病存在明顯的種族和地域差異，以往的統計學數據顯示出歐洲、北美地區發病率較高，因此也被認為是“西方疾病”[1]。然而，近十年來，中國IBD的發病率上升了20-25倍[2]，其不斷攀高的增長趨勢受到醫學界的廣泛關注。

IBD的臨床表現多種多樣，缺乏特異性，主要表現為腹痛、腹瀉。多數病人起病隱匿，早期患者僅僅表現為腹痛、腹瀉和體重減輕導致延誤診治；也有少數病人起病急驟，易誤診為急性闌尾炎、腸梗阻等。其病程長短不一，有終生復發的傾向。有文獻報道顯示，中國炎癥性腸病患者的手術率為33.2%，經過腸段切除吻合術后1年、5年、10年和30年累計手術率分別為16.6%、35.4%、53%和 94.5%[3]。另有調查顯示，15-30歲的群體是IBD易發人群[4]，這意味著處于青壯年時期的人更容易受到該病的困擾。IBD早期診斷不理想、病情纏綿易復發、治療效果不滿意等因素嚴重困擾著患者的生活質量，同時也給家庭和社會造成了巨大的經濟負擔。隨著中醫藥理論及臨床的發展，中醫藥從整體出發，辨證論治，通過多學科的交叉治療豐富了IBD的治療思路[5,6]。近年來，本院在應用溫陽法治療脾腎陽虛型IBD取得良好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年10月在本院門診及住院部接受治療的脾腎陽虛型IBD患者，共計86例。按照隨機數字法，將患者分為對照組和治療組，每組43例。所有患者均經實驗室檢查、臨床主訴以及癥狀體征、醫師中醫辨證分型后符合脾腎陽虛型IBD診斷標準，并簽署知情同意書。對照組與治療組基線資料在年齡、性別等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 診斷標準

1.2.1 納入標準

患者年齡≥18歲，基本情況符合2012年中國消化病大會《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[7]，并符合以下診斷標準：臨床表現：腹痛、腹瀉、食欲不振，可見血便，體重下降、乏力納差；結腸鏡檢查：鏡下可見非連續性病變、縱行潰瘍和卵石樣外觀等；病理檢查：見非干酪樣壞死性肉芽腫、固有膜炎癥細胞呈局灶性不連續浸潤、裂隙狀潰瘍、阿弗他潰瘍等狀態。

1.2.2 中醫證型診斷標準

參照朱文鋒《中醫診斷學》[8]及田德祿《中醫內科學》[9]中腹痛、泄瀉、痢疾等篇章中相關內容，制定IBD脾腎陽虛證的診斷標準：主癥：腹痛、腹瀉、膿血便；次癥：下腹冷痛、喜溫喜按、畏寒肢冷、大便溏稀、面色無華或晄白、納少；舌脈：舌淡胖或有齒痕、苔白滑或薄白，脈沉。

1.2.3 排除標準

1.3 治療方法

1.3.1 對照組

給予口服美沙拉嗪緩釋片/頗得斯安（輝凌國際制藥有限公司，批號：20130391，規格：0.5 g/包）每次1.0 g，4次/日。

1.3.2 治療組

謝暉案判決書顯示，他的落馬系群眾舉報的結果。2013年6月，謝暉離開了其工作27年的監獄勞教系統，調任新疆自治區公安廳黨委委員、副廳長。然而兩年來，謝一直陷于舉報風波中，被監獄民警聯名舉報。2013年到2014年，有兩份實名舉報信直接寄往新疆維吾爾自治區紀委和自治區檢察院，稱謝暉強行插手監獄系統所有工程項目，讓其親戚、朋友、關系戶從中撈金，自己收受“好處費”。并參與房產腐敗，致使新疆監獄局民警集資建房集資款被騙。舉報內容之詳實，令自治區紀委領導深感震驚。

給予美沙拉嗪緩釋片，每次1.0 g，4次/日，同時加用溫陽方治療，該復方組成為熟地黃30 g，鹿角膠10 g，麻黃2 g，干姜2 g，茯苓9 g，補骨脂10 g，肉豆蔻12 g，木香9 g，粳米15 g，白芥子6 g，生甘草3 g，水煎150 mL；早晚分服，兩組患者均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀

觀察兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況：①痊愈：疼痛主癥完全消失，無其它不適感，3個月內未復發；②顯效：臨床疼痛癥狀大部分消失，無明顯不適感，3個月內未復發；③有效：臨床疼痛癥狀減輕，輕微不適感，3個月內臨床癥狀復發；④無效：達不到臨床有效標準。總有效率計算公式如下：

表1 脾腎陽虛型炎癥性腸病患者一般資料（n=43）

總有效率=（治愈＋顯效）/總例數×100%。

1.4.2 結腸黏膜

結腸鏡下觀察結腸黏膜改善情況：①痊愈：鏡下顯示腸黏膜病變部位已基本趨于正常；②顯效：鏡下顯示腸黏膜病變部位有較大好轉，黏膜可見輕度炎癥糜爛；③有效：鏡下顯示黏膜病變稍有好轉；④無效：電子腸鏡檢查結果示黏膜病變較前無改變或者進行性加重。

1.4.3 中醫證候改善情況

觀察治療前后中醫證候改善，需按照《中藥新藥臨床研究的指導原則》[10]對兩組患者治療前后主要癥狀（腹痛、腹瀉、膿血便）進行評分。

1.4.4 腸道菌群數量

取患者治療前后新鮮糞便0.5 g，稀釋至10-8，取10 μL進行接種，其中大腸桿菌、腸球菌采用需氧培養基培養，乳酸桿菌、雙歧桿菌采用厭氧培養基培養，37℃培養48 h后，計數菌落數。細菌經革蘭氏染色，進行生化鑒定，計算每克糞便所含菌群的數量（CFU/g），結果以對數形式表示。

1.4.5 血清生化指標

在治療前后清晨，抽取患者空腹靜脈血4 mL，檢測的生物學指標包括白細胞計數（White Blood Cell Count，WBC）、血沉（Erythrocyte Sedimentation Rare，ESR）、C-反應蛋白（C-Reactive Protein，CRP）和血清總蛋白（Total Serum Protein，STP）；采用ELISA法檢測炎癥相關因子NO、TNF-α、IL-17以及IL-23的水平。

1.5 統計學處理

采用SPSS21.0軟件進行統計分析。計量資料結果以均值±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用x2檢驗，結果以例數或百分比表示；以P＜0.05衡量患者治療結果數據差異有統計學意義。

2 實驗結果

2.1 各組患者治療后臨床癥狀的觀察

兩組患者在進行相應治療后均沒有無效病例。治療組中痊愈例數、顯效例數以及有效例數療效均明顯高于對照組，結果具有統計學意義（表2）。

表2 兩組臨床療效比較（n=43）

2.2 各組患者治療前后腸黏膜的療效比較

治療組中痊愈例數以及有效例數療效均明顯高于對照組，結果具有統計學意義（表3）。

表3 兩組患者治療前后腸黏膜的療效比較（n=43）

2.3 各組患者治療前后中醫癥狀積分的比較

治療前兩組患者的中醫癥狀積分比較均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在進行相應治療后，與對照組相比較，患者主要中醫癥狀積分均有顯著下降，具有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 患者治療前后中醫癥狀積分比較（±s，n=43）

表4 患者治療前后中醫癥狀積分比較（±s，n=43）

注：與對照組治療前比較，*P＜0.05；與治療組治療前比較，▲P＜0.05，下同。

2.4 兩組患者治療前后腸道菌群數量比較

治療前，兩組患者的腸道菌群數量差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，與對照組相比較，患者腸道中大腸桿菌、腸球菌數量明顯降低、雙歧桿菌與乳酸桿菌與治療前明顯升高。大腸桿菌、腸球菌、雙歧桿菌以及乳酸菌數量與對照組相比有差異（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數量比較（±s，n=43，CFU/g）

表5 兩組患者治療前后腸道菌群數量比較（±s，n=43，CFU/g）

2.5 兩組患者治療前后血清生化指標比較

治療前兩組患者的各生化指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者的各項指標均較治療前顯著改善，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療組改善情況優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見表6。

表6 兩組患者治療前后血清生物學指標比較（±s，n=43）

表6 兩組患者治療前后血清生物學指標比較（±s，n=43）

2.6 兩組患者治療前后炎癥相關因子比較

治療前兩組患者的各炎癥因子差異均無統計學意義（P＞0.05）。ELISA法定量結果顯示，對照組和治療組治療后IL-17、IL-23含量明顯低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；與對照組相比，治療組治療后血清中IL-17、IL-23水平明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見表7。

表7 兩組患者治療前后IL-17、IL-23水平的比較（±s，n=43，pg/mL）

表7 兩組患者治療前后IL-17、IL-23水平的比較（±s，n=43，pg/mL）

3 總結與討論

IBD在中醫古籍中并無特定病名。由于其臨床癥狀多樣化，將其歸屬于腹痛、泄瀉、痢疾、腸癰、腸結等范疇，多認為其病因病機是由感受外邪、飲食不節、情志失調、臟腑虧虛等引起的本虛標實、虛實夾雜之證。張介賓言：“泄瀉之本，無不由于脾胃，腎為胃關，開竅于二陰，今腎中陽氣不足，則命門火衰”。在其《景岳全書·泄瀉》中指出：“久瀉無火，多因脾腎之虛寒也”[11]。李中梓治泄九法中提到：“腎主二便，真陽寓焉，故積虛者必挾寒，脾虛者必補腎?！闭J為泄瀉這一類疾病多因年久不愈，中氣漸虛，中虛則瀉不易止，瀉不止則中愈虛，中陽勢微，則寒從中起，陰寒下沉，必傷及腎陽，而致脾腎俱虛[12]。可見，IBD是由太陰脾虛日久累及少陰腎陽，其病機要點是脾腎陽虛為本，濕熱聚生，毒邪蘊結為標，而在治療時應抓其本，以溫腎暖脾，注重升發陽氣為主要治療原則，正所謂：“澄其源而流自清，灌其根則枝乃茂”。這一點不僅在古籍中體現，現代醫家也意識到溫補脾腎對IBD的重要性。蔡淦[13]認為“脾虛清陽不升，中氣下陷，下利無度，脾陽虛損，則病情纏綿難愈；脾病及腎，致脾腎兩虛，陽氣衰微”，并提出IBD的病機當遵從葉天士“臟陰有寒，腑陽有熱”的理論，脾腎虛寒為本，大腸濕熱為標，屬寒熱虛實錯雜之證。蘇婷[14]等認為，IBD的病機以陽虛為本，寒邪為主要病因。王彥斐[15]等運用以溫陽化痰為組方原則的陽和湯治療脾腎陽虛型克羅恩病，結果發現聯合陽和湯組比單用美沙拉嗪療效好。林章根[16]采用自擬溫陽愈瘍湯治療脾腎陽虛型潰瘍性結腸炎取得良好效果，臨床總有效率高達89.2%。郭宇浩[17］]等采用陽和湯合四神丸治療21例潰瘍性結腸炎，結果有效例數達20例，有效率95.2%。中醫辨證論治，通過復方的整體調節，在IBD的治療中發揮了獨到的優勢[18]，眾多研究都為溫陽法治療炎癥性腸病提供了重要支持和依據。

本研究所用方劑以溫補脾腎為立方原則。泄瀉為本方主證。脾主運化水谷，脾的健運，有賴腎陽溫煦，腎陽不虛，二便才能保持正常，此即腎司二便的道理。如果腎陽虛衰，不能上溫脾胃，脾胃所運化的水谷精微多不化生為精，清陽不升，濁陰不降而生此證。方中重用熟地黃以滋陰補血，鹿角膠溫腎助陽，二藥相伍，則鹿角膠得補陰之熟地黃而有充足的物質基礎供其化生；熟地黃得補陽之鹿角膠才生化有機，即亦陽無陰則無以生，陰無陽則無以化之意。補骨脂溫補腎陽、麻黃宣通陽氣，二藥意在幫扶脾腎陽氣的升發，恢復二臟功能；茯苓、粳米、甘草健脾和胃；干姜溫胃和中，肉豆蔻溫胃澀腸，木香暢其氣機。諸藥合用，從三個方面考慮，一是振奮陽氣，二是健運脾氣，三是固澀腸道。三法同治，才合此證機理[19]。

人體消化道在正常生理狀態下內含有300多種細菌，腸道共生菌在機體免疫調節、營養吸收、維持消化道微生態系統中起到關鍵作用。腸道細菌穩態失衡不僅能夠誘發腸道炎性反應性疾病，而且與腸道黏膜之間反應通路的異常激活還會造成腸道腫瘤的發生[20]。IBD患者臨床特征表現為炎癥反應導致的腸黏膜充血水腫，患者出現腹痛、腹瀉、發熱、血沉加快、血液中的炎性細胞數量增多等表現，而且出現這些表現時患者多處于IBD的急性發作期。血清CRP是機體受到炎癥刺激時由肝臟合成的急性相蛋白，炎癥反應時血沉以及清蛋白都是評價IBD疾病活動及嚴重程度的一項重要指標。因此，臨床用血液生物學指標對IBD者腸壁損害情況進行判斷，同時也是治療效果的判斷指標[21]。IL-17/IL-23軸作為最主要的促炎細胞因子，在IBD的發生發展中起到重要作用。IL-17是由輔助T細胞17分泌的一種促炎因子，它可誘導中性粒細胞向炎癥局部聚集，引發炎癥反應，增強細胞滲透性，并促進其他炎性細胞因子及趨化因子的產生，通過這些細胞因子以增強炎癥細胞因子和相關化學增活素來觸動多條炎癥通路，導致組織損傷[22]。

現代醫學對IBD最初的治療目標著重于改善癥狀，以達到緩解臨床癥狀的目的。但是，研究發現臨床越來越多癥狀得以緩解的患者在腸鏡下檢查時，黏膜改善情況實際并未“緩解”，可見IBD的治療目標已經不能局限于臨床緩解。為了更好地實現對IBD的監測與評估，Rutgeerts[23]等于2009年將患者臨床緩解與黏膜愈合綜合在一起，提出炎癥性腸病治療的新目標：深度緩解。這一新目標強調了IBD真正的治療訴求應該包括臨床、內鏡及組織學的緩解。IBD患者經過規范、合理、科學、有效的治療干預后，可以實現臨床主要癥狀的消失，已經出現的腸道損傷以及組織學上的炎癥可基本消退，病情發展風險控制到最低程度，保證較低的復發率[24]。本研究結果顯示，治療組IBD患者取得良好治療效果，臨床總有效率達到95.3%，高于對照組（90.6%）。兩組患者治療后較治療前中醫癥狀積分明顯降低，且治療組改善程度優于對照組（P＜0.05）。在緩解癥狀的同時，結腸鏡下觀察兩組患者，明顯可見該治療方法有促進結腸黏膜愈合的作用。進一步檢測兩組患者治療前后腸道菌群變化發現，生理性細菌乳酸桿菌與雙歧桿菌，在治療后有所下降；相反的，條件性致病菌大腸桿菌、腸球菌在經過治療后則有所增加。其中，在應用溫陽法治療后，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。經過相應治療后兩組患者的血清生物學指標WBC、CRP、ESR顯著降低，ALB顯著上升，與治療前比較具有統計學意義（P＜0.05），其中治療組改善情況優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。ELISA結果顯示，兩組患者在治療后IL-17、IL-23水平明顯低于治療前，且治療組比對照組降低更為明顯，說明溫陽法通過調節IL-17、IL-23炎癥因子減輕IBD的免疫損傷。同時，對比治療前后腸道菌群變化，發現大腸桿菌、腸球菌與炎性細胞因子之間呈正相關，乳酸桿菌、雙歧桿菌與其呈負相關。

綜上所述，溫陽法不僅對脾腎陽虛型IBD患者有治療效果，而且緩解臨床癥狀，減輕中醫證候積分，還可通過促進黏膜愈合，改善腸道菌群，影響IBD發作時血清生化指標，以及影響免疫功能，多途徑、綜合作用以達到深度緩解IBD的目的。

1 Molodecky N A,Soon IS,RabiD M,et al.Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time,based on systematic review.Gastroenterology,2012,142(1):46-54.

2 錢家鳴,楊紅.中國炎癥性腸病研究的歷史回顧現狀和展望.中國實用內科雜志,2015,35(9):727-730.

3 Shigeta K,Okabayashi K,Hasegawa H,et al.Meta-analysis of laparoscopic surgery for recurrent Crohn's disease.Surg Today,2016,46(8):970-978.

4 王玉芳,歐陽欽,胡仁偉,等.炎癥性腸病流行病學研究進展.胃腸病學,2013,18(1):48-51.

5 羅杏,唐永祥.從五臟相關角度探討炎癥性腸病的中醫證候及病機.亞太傳統醫藥,2017,13(6):74-76.

6 張久強,鄭偉琴,張慶偉,等.扶陽泄濁化瘀法治療潰瘍性結腸炎探討.中醫雜志,2015,56(19):1641-1644.

7 中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組.對我國炎癥性腸病診斷治療的共識意見.胃腸病學,2017,12(8):488-495.

8 朱文峰.中醫診斷學.北京:中國中醫藥出版社,2002:208.

9 田德祿.中醫內科學.北京:人民衛生出版社,2002:205-223.

10 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行).北京:中國醫藥科技出版社,2002:129-134.

11 張介賓.景岳全書.北京:中醫古籍出版社,2004:132.

12 陳東輝.淺談李中梓治瀉九法.光明中醫,2015,30(9):1844-1845.

13 叢軍,蔡淦.蔡淦診治潰瘍性結腸炎的經驗特色.上海中醫藥雜志,2010,44(11):5-6.

14 蘇婷,石顯方,傅文錄.溫陽降濁化瘀法治療潰瘍性結腸炎淺談.新中醫,2014,46(1):227-229.

15 王彥斐,朱曙東.陽和湯治療脾腎陽虛型克羅恩病臨床療效觀察.山東中醫藥大學學報,2017,41(2):138-140.

16 林章根.溫陽愈瘍湯治療脾腎陽虛型潰瘍性結腸炎37例.中國中醫藥科技,2017,24(2):240241.

17 郭宇浩,柏樹崗.中西醫結合治療脾腎陽虛型潰瘍性結腸炎療效觀察.山西中醫,2015,31(8):21-22.

18 劉興隆,賈波,閆華.基于腸“神經-免疫”網絡的白術茯苓湯不同配比干預脾氣虛型克羅恩病機制研究的探討.世界科學技術-中醫藥現代化,2014,16(9):2060-2064.

19 沈洪,葉柏,張露.基于數據挖掘的潰瘍性結腸炎核心藥物及配伍分析.世界科學技術-中醫藥現代化,2013,15(5):926-931.

20 Evans-Marin H L, Cong Y. Microbiota regulation of inflammatory bowel disease.Inflamm Allergy Drug Targets,2014,13(1):65-73.

21 張怡,王培學,張紅杰.炎性生物標志物在克羅恩病診斷與疾病評估中的作用.世界華人消化雜志,2016,24(32):4389-4395.

22 郭小芹.IL-17/IL-17R通路在炎癥性腸病中的免疫調節機制研究.北京:中國人民解放軍軍事醫學科學院博士學位論文,2013.

23 Rutgeerts P,Van Assche G,Sandborn W J,et al.Adalimumab induces and maintains mucosal healing in patients with moderate to severe ileocolonic Crohn's disease:first results of the extend trial.Gastroenterology,2009,142(5):1102-1111.

24 Tuisi A,Elisei W,Picchio M,et al.Histological inflammation in ulcerative colitis in deep remission under treatment with infliximab.Clin Res Hepatol Gastroenterol,2015,39(1):107-113.