中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥功能關(guān)聯(lián)規(guī)律探討

湯濤+廖正根+董偉+張婧+趙國巍+管雪靜+梁新麗

[摘要] 該文以2015年版《中國藥典》一部中的580味中藥為研究對象，對中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）功能的關(guān)聯(lián)性規(guī)律進行探討。通過查閱中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBA）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫，篩選出與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能關(guān)聯(lián)規(guī)律的報道進行歸納、總結(jié)和分析，發(fā)現(xiàn)所調(diào)研的580味中藥中已有114味中藥被報道與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR相關(guān)。其中，15味熱性中藥中有7味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占46.7%；48味涼性中藥中有12味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占25%；211味寒性中藥中有46味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占21.8%；179味溫性中藥中有34味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占19%；127味性平中藥中有15味中藥具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占11.8%。該文通過分析114味中藥的四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR之間的關(guān)聯(lián)性，推測出中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤的MDR功能之間有一定相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 中藥； 四氣屬性； 逆轉(zhuǎn)； 腫瘤； 多藥耐藥； 功能

[Abstract] To study the correlation of four properties of traditional Chinese medicine and the function of reversing multidrug resistance （MDR） of tumor cells， with 580 herbs in Chinese Pharmacopoeia 2015 version as the research objects. CNKI， CBA， Wanfang， VIP， and PubMed were searched to screen the documents related to the reversal of MDR for collection， summarizing and analysis. The results of the research showed that a total of 114 species Chinese herbs had been reported to be associated with reversal of MDR in tumor cells. Among 15 Chinese herbs with heat nature， 7 herbs had the function of reversing MDR in tumor cells， accounting for 46.7%. Among the 48 herbs with cool nature， 12 herbs had the function of reversing MDR， accounting for 25%. Among the 211 herbs with cold nature， 46 herbs had the function of reversing MDR， accounting for 21.8%. Among the 179 herbs with warm nature， 34 herbs had the function of reversing MDR， accounting for 19%. Among the 127 herbs with neutral nature， 15 herbs had the function of reversing MDR， accounting for 11.8%. Through the analysis on the relationship between four properties of 114 kinds of traditional Chinese medicines and reversing multidrug resistance of tumor cells， this paper speculated that there was a certain correlation between four properties of traditional Chinese medicine and the function of reversing multidrug resistance of tumor cells.

[Key words] traditional Chinese medicine； four properties； reversing； tumor cells； multidrug resistance； function

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率在國內(nèi)外一直呈現(xiàn)出增長的趨勢，逐漸危及人類健康。化療是目前消除腫瘤細胞最重要的手段之一，然而導(dǎo)致化療失敗的主要原因是腫瘤的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR），即腫瘤細胞對某一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐受性的同時，對其他從未接觸過的、結(jié)構(gòu)和作用機制完全不相同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性[1]。

中藥藥性理論是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的理論核心，其中中藥四氣是中藥藥性理論思想中的重要組成部分。四氣，又稱四性，是指藥物具有寒熱溫涼4種不同的藥性。它反映了藥物影響人體陰陽盛衰，寒熱變化的作用傾向[2]。四氣是在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中最早提出的，隨后在《神農(nóng)本草經(jīng)》中又加入了平性這一說法。

中藥因其高效低毒、多靶點、特異性強、價廉等作用特點，近年已逐漸成為國內(nèi)外廣大學者研究的熱點。目前已經(jīng)有大量實驗研究表明中藥能夠有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR并進一步對其機制進行探討。但是，探討中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能關(guān)聯(lián)規(guī)律的報道還未曾出現(xiàn)。基于此，作者以2015年版《中國藥典》一部中的580味中藥為研究對象，采用文獻學研究的方法，通過電子圖書和網(wǎng)絡(luò)檢索，查閱中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBA）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫，查閱到的580味中藥中已有114味中藥被報道與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能相關(guān)（表1）。其中，15味熱性中藥中有7味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占46.7%；48味涼性中藥中有12味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占25%；211味寒性中藥中有46味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占21.8%；179味溫性中藥中有34味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占19%；127味平性中藥中有15味具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的功能，占11.8%。

1 熱性中藥

吳茱萸性熱味辛、苦，歸肝、脾、胃、腎經(jīng)。吳茱萸堿（evodiamine，EVO）是吳茱萸中的主要藥效成分，因其抗菌譜廣，抗腫瘤活性強等特性已成為近幾年的研究熱點[3]。農(nóng)麗等[4]研究發(fā)現(xiàn)EVO可以通過抑制肺癌細胞中的κB-α磷酸化阻斷NF-κB信號傳導(dǎo)通路來增加細胞凋亡數(shù)，從而有效地增強耐藥細胞對順鉑（DDP）的敏感性。李曉朋等[5]實驗研究也證實了EVO能夠有效逆轉(zhuǎn)人白血病阿霉素耐藥株K562/Adr 細胞對柔紅霉素（DNR）的耐藥現(xiàn)象，且其機制可能是與減少細胞膜上多藥耐藥蛋白MDR1的表達有關(guān)。

蓽撥性熱味辛，歸胃、大腸經(jīng)。蓽茇酰胺是從胡椒科植物蓽茇Piper longum L.的根中分離提取出的一種主要藥效成分。Raj等[6]研究表明蓽撥酰胺對多種腫瘤細胞具有特異性的細胞毒性且對正常細胞的毒性非常小，能夠有效抑制腫瘤的MDR，被認為是一種具有開發(fā)前景的天然抗腫瘤活性物質(zhì)。錢鈞強等[7]以蓽茇酰胺作為DDP耐藥的逆轉(zhuǎn)劑，發(fā)現(xiàn)其能協(xié)同DDP明顯抑制人肺腺癌耐藥株 A549/DDP細胞增殖，逆轉(zhuǎn)A549/DDP細胞的耐藥性，提高肺癌細胞對藥物的敏感性。其機制可能與抑制MDR1和MRP等耐藥基因的表達，增強GST-π介導(dǎo)的細胞解毒以及細胞凋亡機制有關(guān)。

胡椒性熱味辛；歸胃、大腸經(jīng)。胡椒堿作為一種藥物所必須的原料和中間體，是胡椒、蓽撥等中草藥中的主要活性成分之一，具有抗腫瘤的作用[8]。賴艷等[9]將胡椒堿與阿霉素（ADM）共同作用于人乳腺癌細胞MCF-7/ADM耐藥株上，發(fā)現(xiàn)胡椒堿可以增強細胞對ADM的敏感性，具有部分逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM的耐藥作用且其機制可能與下調(diào)P-gp蛋白的表達有關(guān)。

2 涼性中藥

馬鞭草性涼味苦，歸肝、脾經(jīng)。現(xiàn)代藥理學研究表明，馬鞭草的水提液和醇提液以及揮發(fā)油都具有抗腫瘤的作用[10]。徐珊等[11-13]多年來通過對馬鞭草的研究，分離出一種黃酮類有效成分，即4′-甲醚-黃芩素（4′-methylether-scutellarein，4′-M-S），并通過建立人絨毛癌依托泊苷（etoposide，VP16）耐藥細胞株JAR/VP16細胞模型和人絨毛膜癌多藥耐藥細胞 JAR /VP16 的移植瘤裸鼠模型，從體內(nèi)外兩方面證實了馬鞭草可能成為臨床上治療人絨毛膜癌有效的化療輔助藥物和腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑。其機制可能與4′-M-S誘導(dǎo)細胞凋亡以及降低P-gp和LRP的表達有關(guān)。

薏苡仁性涼味甘、淡，歸脾、胃、肺經(jīng)。甘油三酯是從薏苡仁中分離提取的主要抗腫瘤成分，加入合適的乳化劑就制備成了康泰特注射液。康萊特注射液目前已被廣泛應(yīng)用于臨床，且該藥物與化療藥物在治療腫瘤方面具有協(xié)同作用[14-16]。呂品田等[17]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，康萊特能夠使肺腺癌細胞的MDR降低，恢復(fù)對化療藥物的敏感性，其機制可能與降低MDR1，P-gp的表達水平及增強Bax蛋白的表達有關(guān)。

3 寒性中藥

苦參性寒味苦，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)。苦參堿（matrine）和苦參素（oxymatrine）是苦參提取物的主要有效成分，具有腫瘤殺傷的作用[18]。魏昌晟等[19]從分子和蛋白的水平研究發(fā)現(xiàn)苦參堿通過抑制MDR1基因的表達，降低AKT的磷酸水平，增加抑癌基因PTEN的表達，來逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM的MDR。王煒等[20]研究發(fā)現(xiàn)苦參素在體外能夠逆轉(zhuǎn)人肝癌耐藥株HepG2/ADM的多藥耐藥，且其機制可能與提高耐藥細胞早期細胞凋亡率，下調(diào)耐藥相關(guān)基因ABCB1及其蛋白表達產(chǎn)物P-gp的表達有關(guān)。

功勞木性寒味苦，歸肝、胃、大腸經(jīng)。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，功勞木具有抑制腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR及抑制微管蛋白聚合的作用[21]。王天曉等[22-25]多年來對功勞木進行研究，采用高內(nèi)涵活細胞成像系統(tǒng)檢測分析功勞木有效成分對K562/Adr細胞內(nèi)Rh123蓄積的變化，研究結(jié)果顯示從功勞木提取物中分離出來的10種化合物都能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。

浙貝母性苦味寒，歸肺、心經(jīng)。近年來，因其抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)耐藥的作用深受研究者們的青睞[26-27]。王云飛等[28]通過建立體外人胃癌耐藥SGC7901/VCR細胞裸鼠異種移植瘤模型，以阿霉素單用或與貝母素乙聯(lián)合應(yīng)用發(fā)現(xiàn)貝母素乙聯(lián)合阿霉素對SGC7901/VCR 裸鼠移植瘤具有抑制作用，提示貝母素乙具有阿霉素增敏作用。其機制可能與降低 P-gp 的表達和升高 Cleaved Caspase-3 的表達有關(guān)。唐曉勇等[29]研究發(fā)現(xiàn)浙貝母堿可逆轉(zhuǎn)肺癌 A549/DDP 細胞株的多藥耐藥，其作用機制可能與其促進耐藥細胞凋亡、下調(diào) LRP 蛋白表達有關(guān)。

凌草性微寒味苦、甘，歸肺、胃、肝經(jīng)。冬凌草中含有萜類、甾體、黃酮、生物堿等成分，現(xiàn)代藥理學研究表明其在抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)自噬及凋亡等方面具有較好的抗腫瘤活性[30]。李發(fā)榮等[31-33]以冬凌草氯仿部位和乙酸乙酯部位、冬凌草甲素、迷迭香酸作為研究材料，以人胃癌耐藥SGC7901/Adr細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)冬凌草的提取物都能有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR，其耐藥機制可能與抑制MDR1基因轉(zhuǎn)錄及其蛋白產(chǎn)物P-gp表達有關(guān)。

半枝蓮性寒味辛、苦，歸肺、肝、腎經(jīng)。現(xiàn)代藥理學及臨床研究表明，半枝蓮在治療原發(fā)性肝癌等消化道腫瘤、肺癌及宮頸癌等婦科腫瘤方面具有良好的抗腫瘤活性[34]。張玲等[35]以人結(jié)腸癌HCT-8和HCT-8/5-FU 細胞株為研究對象，考察半枝蓮的石油醚部位提取物（EPESB），氯仿部位提取物（ECSB），乙酸乙酯部位提取物（EEASB），正丁醇部位提取物（ENBSB）對其MDR的逆轉(zhuǎn)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)半枝蓮的ECSB可以有效增強HCT-8/5-FU 對5-FU藥物的敏感性。

4 溫性中藥

半夏性溫味辛，歸脾、胃、肺經(jīng)。現(xiàn)代研究表明半夏具有抗瘤譜廣、抗腫瘤活性良好的特點[36]。彭向前等[37-38]將半夏醇提取液和半夏水提取液作用于人白血病細胞系 K562 / A02 多藥耐藥細胞探討其對阿霉素的耐藥性，研究發(fā)現(xiàn)兩者提取液都能逆轉(zhuǎn)細胞的MDR，且其機制可能是通過降低白血病細胞膜糖蛋白p170的表達。

蟾酥性溫味辛，歸心經(jīng)。作為一種傳統(tǒng)中藥，它具有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化的抗腫瘤作用[39]。熊新等[40-41]研究發(fā)現(xiàn)蟾酥注射液可部分逆轉(zhuǎn)人急性髓性白血病細胞HL60/ADM細胞對ADM的耐藥性。并通過進一步的實驗證實了其作用機制可能與下調(diào)MRP，GST-π的表達和上調(diào)NF-κB，iNOS的表達有關(guān)。

姜黃性溫味辛、苦，歸脾、肝經(jīng)。姜黃素（curcumin，Cur）是姜黃的有效成分之一，抗腫瘤作用顯著。曹仕瓊等[42-43]研究發(fā)現(xiàn)Cur具有逆轉(zhuǎn)肝癌細胞多藥耐藥性的作用，其機制可能與下調(diào)多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1，LRP，P-gp，上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白PDCD5表達有關(guān)。Andjelkovic等[44]研究也表明姜黃素是通過調(diào)節(jié)非小細胞肺癌NCI-H460/R耐藥細胞株中的DNA TopoⅡ來實現(xiàn)腫瘤細胞MDR的逆轉(zhuǎn)作用。

厚樸性溫味苦、辛，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)。和厚樸酚（honokiol，HNK）是一個含有烯丙基的聯(lián)苯二酚類化合物，是中藥厚樸Magnolia officinalis Rehd. et Wils.中最主要的2個活性成分之一，具有抗腫瘤生物學活性作用[45]。Xu等[46]通過在體內(nèi)外建立MDR腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，HNK在人口腔上皮癌KB細胞株中誘導(dǎo)了線粒體依賴性和凋亡受體介導(dǎo)的細胞凋亡，即通過抑制EGFR-STAT3信號通路和下調(diào)凋亡受體（survivin，Bcl-2，Mcl-2）。

人參性微溫味甘、微苦，歸脾、肺、心、腎經(jīng)。現(xiàn)代藥理與臨床研究表明，人參具有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、降低腫瘤細胞MDR的作用[47]。賀兼斌等[48]對體外建立獲得性MDR Lewis 肺癌細胞荷瘤裸鼠模型進行研究，結(jié)果顯示人參中的人參皂苷Rg3可能通過下調(diào)MDR1 mRNA，MRP1 mRNA 及其蛋白的表達實現(xiàn)對小鼠肺腺癌MDR產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用。李萍等[49]研究也表明人參中的人參皂苷Rh2能夠有效逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADM多藥耐藥性，其作用機制可能主要與抑制細胞多藥耐藥蛋白P-gp的活性相關(guān)。

5 平性中藥

茯苓性平味甘、淡，歸心、肺、脾、腎經(jīng)。茯苓作為一種常用藥用真菌，現(xiàn)代藥理學研究表明其具有良好的抗腫瘤活性[50]。何珊等[51]通過對茯苓的乙醇提取物進行分離純化和結(jié)果鑒定得到的8種三萜類化合物進行抗人口腔上皮癌長春新堿株耐藥株KBV200細胞MDR活性檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)茯苓乙醇提取物中的8個化合物對 KBV200 的MDR均有一定逆轉(zhuǎn)作用。

瑞香狼毒性平味苦、辛，有毒，歸肝、肺、脾經(jīng)。近年來，國內(nèi)外學者對瑞香狼毒一直都進行著深入研究，發(fā)現(xiàn)它是一種很有發(fā)展前景的抗腫瘤藥物[52-53]。李鴻君等[54]以肺腺癌細胞株 A549及其耐藥細胞株 A549/DDP為研究對象，用不同濃度的瑞香狼毒水提取物，DDP分別及聯(lián)合處理，通過比較細胞凋亡率、MRP1和mRNA表達水平，研究結(jié)果顯示瑞香狼毒在體外對肺腺癌細胞株有明顯抑制作用，能誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡。

靈芝性平味甘，歸心、肺、肝、腎經(jīng)。目前，國內(nèi)外已有文獻報道靈芝具有較強的抗腫瘤作用[55-56]。湯燕等[57]利用羅丹明蓄積實驗篩選出靈芝對人胃癌細胞系SGC7901/ADR的MDR逆轉(zhuǎn)作用的有效部位，得知靈芝提取物乙酸乙酯部位和正丁醇部位可以通過降低P-gp蛋白的表達來有效逆轉(zhuǎn) SGC7901/ADR的耐藥性。

甘草性平味甘，歸心、肺、脾、胃經(jīng)。異甘草素是從甘草根的水解產(chǎn)物中分解出來的一種羥基查爾酮類化合物，是一種潛在的中藥逆轉(zhuǎn)劑[58]。王靈英等[59]研究表明異甘草素可逆轉(zhuǎn)肺癌A549/R細胞對ADM的耐藥性，其機制可能與抑制P-gp基因和蛋白表達， 提高細胞內(nèi)化療藥物濃度有關(guān)。

兩面針性平味苦、辛，有小毒，歸肝、胃經(jīng)。氯化兩面針堿（nitidine chloride，NC） 是從兩面針植物的根中分離得到的一種生物堿有效成分，具有抗腫瘤作用[60]。馮燕英等[61]以人卵巢癌紫杉醇耐藥細胞A2780 Taxol 為研究對象，采用MTT比色法、實時熒光定量 PCR、HE染色法和TUNEL法進行檢測，結(jié)果顯示NC能有效逆轉(zhuǎn) A2780 Taxol多藥耐藥性，具有良好的抗腫瘤藥物MDR逆轉(zhuǎn)作用。

6 小結(jié)和展望

腫瘤的MDR一直是臨床上治療腫瘤的一個障礙，近年來關(guān)于如何克服腫瘤的MDR以及尋找一種高效低毒、價廉的逆轉(zhuǎn)劑成為了國內(nèi)外研究者們的研究熱點。中藥單體具有高效低毒、多靶點、特異性強等多重作用，已逐漸獲得廣大研究者的青睞。中藥藥性理論是我國歷代醫(yī)學家在長期醫(yī)療實踐中，以陰陽、臟腑、經(jīng)絡(luò)學說為依據(jù)，根據(jù)藥物的各種性質(zhì)及所表現(xiàn)出來的治療作用總結(jié)出的藥用規(guī)律。其中中藥四氣是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的重要藥性理論之一。在中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能的關(guān)聯(lián)性規(guī)律探討中發(fā)現(xiàn)，調(diào)研的2015年版《中國藥典》一部中的580味中藥，熱性中藥具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能所占比例高達46.7%，提示中藥四氣屬性與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR具有一定相關(guān)性，且熱性中藥可能與逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR功能之間具有較高的關(guān)聯(lián)性。這為從中藥中篩選出逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的治療藥物提供了參考，但其機制有待進一步研究。

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