以馬兜鈴酸為例探討中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)制定方法

李功輝+陳莎+章軍+王躍生+程錦堂+劉安

[摘要] 中藥安全性問(wèn)題引起越來(lái)越多的關(guān)注，中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)制定迫在眉睫。該文分析了中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究的現(xiàn)狀和問(wèn)題，歸納和評(píng)述了相關(guān)毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，提出了中藥中毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)理論值計(jì)算方法，并以馬兜鈴酸為例，制定了其在中藥材中的限量標(biāo)準(zhǔn)，以期為中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)研究提供有益參考。

[關(guān)鍵詞] 馬兜鈴酸； 限量標(biāo)準(zhǔn)； 中藥； 毒性成分

[Abstract] It is urgent to establish the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine， since the safety of traditional Chinese medicine （TCM） has attracted more and more attention.This paper analyzes the present situation and problems in the study of the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. In addition， the current methods for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM are reviewed in this paper， and we also propose a theoretical calculation method for setting the limit standards of toxic ingredients of TCM. Employing aristolochic acid as a case study， we formulate the limit standard of toxic components of Chinese herbal medicine. We believe this paper would provide some useful suggesting for formulating limits standard of toxic components of TCM.

[Key words] aristolochic acid； limit standard； traditional Chinese medicine （TCM）； toxic components

隨著全球經(jīng)濟(jì)化的加深，中醫(yī)藥正逐步走上國(guó)際化，但中藥安全性問(wèn)題也日漸凸顯，相關(guān)報(bào)道屢見(jiàn)不鮮。尤以近些年含吡咯里西啶類生物堿（pyrrolizidinealkaloids， Pas）的中草藥所引起的肝小靜脈閉塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）[1-2]和含有馬兜鈴酸（aristolochicacids， AA）的中藥所引起的馬兜鈴酸腎病（aristolochic acid nephropathy， AAN）[3-5]引起人們的普遍關(guān)注。隨著人們對(duì)中藥毒性認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)成為熱門研究方向。中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)是安全用藥的保證，是國(guó)家進(jìn)行中藥安全質(zhì)量監(jiān)管的重要依據(jù)，也是制約中藥走向現(xiàn)代化、國(guó)際化的“瓶頸”之一。中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)制定迫在眉睫。本文以馬兜鈴酸為例，探討了中藥相關(guān)毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)制定方法。

1 中藥毒性成分研究現(xiàn)狀與問(wèn)題

中藥毒性成分的檢測(cè)方法和限量標(biāo)準(zhǔn)成為影響中藥發(fā)展、國(guó)際貿(mào)易的主要技術(shù)“壁壘”之一。我國(guó)在中藥毒性成分的研究中已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，高月等研究團(tuán)隊(duì)有關(guān)毒性的研究獲得了國(guó)家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。但是在毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)制定方面還存在著一些問(wèn)題。

1.1 中藥毒性研究多集中于毒理學(xué)評(píng)價(jià)等方面，缺乏明確的毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究 目前的毒性研究主要涉及于毒性評(píng)價(jià)、毒性機(jī)理、毒性關(guān)系、配伍減毒等方面，但是很少有研究學(xué)者根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估數(shù)據(jù)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行限量標(biāo)準(zhǔn)研究。而且行業(yè)缺乏明確的毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，導(dǎo)致中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)缺乏科學(xué)客觀的數(shù)據(jù)。

以馬兜鈴酸為例，多數(shù)學(xué)者都集中于研究馬兜鈴酸的毒效關(guān)系、馬兜鈴酸的腎毒性數(shù)據(jù)、馬兜鈴酸致腎損傷的發(fā)病機(jī)制等方面。很少有研究學(xué)者根據(jù)這些相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行限量標(biāo)準(zhǔn)研究。研究表明馬兜鈴酸類成分可以導(dǎo)致嚴(yán)重的腎損傷，最終發(fā)展為腎衰竭。有研究報(bào)道[6]，雌、雄大鼠口服馬兜鈴酸（含77.24%的AAⅠ，21.18%的AAⅡ）的半數(shù)致死量（LD50）分別為183.9， 203.4 mg ·kg-1；靜脈注射分別為74.0， 82.5 mg ·kg-1。雌、雄小鼠口服馬兜鈴酸的LD50分別為106.1， 55.9 mg ·kg-1；靜脈注射分別為70.1， 38.4 mg ·kg-1。大、小鼠接受高劑量AA后，常呈現(xiàn)腎小管嚴(yán)重壞死，淋巴器官萎縮，前胃淺表性潰瘍，鱗狀上皮增生和過(guò)度角化，15 d內(nèi)死于急性腎衰。另?yè)?jù)報(bào)道[7]，0.2 mg·kg-1·d-1的馬兜鈴酸連續(xù)給藥4周，對(duì)Wistar雄性大鼠無(wú)明顯影響，1.0 mg ·kg-1可引起輕度改變，5.0 mg ·kg-1有明顯毒性，25 mg ·kg-1使腎、前胃、膀胱、睪丸出現(xiàn)顯著的退行性變，個(gè)別可導(dǎo)致腎衰而死亡。馬兜鈴酸的毒性作用還呈明顯的劑量依懶性和時(shí)間依懶性。鄭法雷等[8]用5 mg·kg-1·d-1給大鼠腹腔注射，用藥8周前大鼠腎臟無(wú)明顯損害，24周出現(xiàn)明顯的腎臟間質(zhì)纖維化病理改變。盡管馬兜鈴酸類成分的毒性研究比較的深入，但是如何建立合理的馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

1.2 同一個(gè)毒性成分在不同品種的中藥材中限量標(biāo)準(zhǔn)不一致 以馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)為例（表1），2015年版《中國(guó)藥典》[9]規(guī)定天仙藤中馬兜鈴酸Ⅰ的量不得超過(guò)0.01%；細(xì)辛中馬兜鈴酸Ⅰ的量不得超過(guò)0.001%；馬兜鈴沒(méi)有關(guān)于馬兜鈴酸Ⅰ的限量，只是提示本品含有馬兜鈴酸，可能引起腎臟損害等不良反應(yīng)，慎用或者禁用。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，馬兜鈴中馬兜鈴酸Ⅰ的含量遠(yuǎn)高于北細(xì)辛、華細(xì)辛和天仙藤中馬兜鈴酸Ⅰ的含量，大約高出100倍左右，有些甚至高達(dá)180倍之多。而其他一些馬兜鈴科植物，比如青木香，關(guān)木通、廣防己，國(guó)家沒(méi)有對(duì)其制定限量標(biāo)準(zhǔn)，而是禁止了其藥用。中藥歷來(lái)有配伍減毒的理論，但是這僅對(duì)復(fù)方而言，目前尚沒(méi)有報(bào)道表明單味藥材能夠單獨(dú)配伍減毒。那么不同藥材中馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)不一致，甚至差別到10倍以上的原因是什么？是因?yàn)樵谒幉闹旭R兜鈴酸含量不同因而導(dǎo)致限量標(biāo)準(zhǔn)不同？還是因?yàn)樵诓煌幉闹械鸟R兜鈴酸毒性作用不同導(dǎo)致限量標(biāo)準(zhǔn)不同？國(guó)家禁用了青木香等藥材，是因?yàn)轳R兜鈴酸含量較高，但是含有多少量的馬兜鈴酸藥材應(yīng)該被禁用？假設(shè)經(jīng)過(guò)培育后的青木香中馬兜鈴酸含量極度降低，青木香是否可以重新被應(yīng)用？這些問(wèn)題，都需要明確的回答。

2 相關(guān)領(lǐng)域毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究

毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)制定方法是建立毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)的前提。雖然在中藥毒性成分研究中缺乏明確的限量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，但是在食品安全、環(huán)保等領(lǐng)域均有明確的毒性限量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，值得中藥毒性成分借鑒。

食品安全[11-12]、水質(zhì)[13]、環(huán)境保護(hù)[14-15]中有毒有害成分的限量制定是以毒理學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合毒性成分的毒性程度、毒性成分的暴露情況和人類的日常攝入情況等因素，進(jìn)行分析評(píng)估的結(jié)果。對(duì)于一個(gè)具體的有毒有害成分的限量標(biāo)準(zhǔn)的制定，首先要確立毒性成分的無(wú)可見(jiàn)有害作用劑量（no observed adverse effect level， NOAEL）、或最低有害作用劑量（lowest observed adverse effect level， LOAEL）[16-17]或基準(zhǔn)劑量（benchmark dose， BMD）[18]，然后通過(guò)NOAEL，LOAEL或BMD推算一個(gè)可以接受或耐受的攝入量（國(guó)際上通用的術(shù)語(yǔ)為每日允許攝入量（acceptable daily intake， ADI））[19-20]，然后根據(jù)這個(gè)值，推算毒性成分的限量值。

NOAEL是指在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)未觀察到任何與受試樣品有關(guān)的毒性作用的最大染毒劑量或濃度。NOAEL是毒理學(xué)試驗(yàn)?zāi)軌虼_定的一個(gè)重要參數(shù)，在制訂化學(xué)物質(zhì)的安全限量時(shí)起著重要作用。

LOAEL是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，并使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)毒性變化或機(jī)體開始出現(xiàn)毒性作用的最低劑量。

BMD是依據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系的結(jié)果，用一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型求得的受試物引起一定比例動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)劑量的95%可信限區(qū)間的下限值。

ADI是國(guó)際上通用的術(shù)語(yǔ)，已被許多國(guó)家和國(guó)際組織所使用。ADI一般來(lái)源于敏感動(dòng)物。

長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)獲得的NOAEL，LOAEL或BMD。NOAEL，LOAEL或BMD除以適宜的安全因子即得ADI。通常將安全因子[21-22]設(shè)定為10×10，即人和動(dòng)物的種間差異為10倍，不同人體間的個(gè)體差異為10倍。選擇安全因子時(shí)，除考慮種間差異和種內(nèi)差異外，還要考慮化合物的毒性程度、暴露方式等因素，對(duì)安全因子進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆糯蠡蚩s小。相對(duì)于一般毒性成分比較，具有遺傳毒性、致癌性的強(qiáng)毒性成分，安全因子也更大，限量的制定也更為嚴(yán)格。毒性強(qiáng)，具有致癌性、致畸性的物質(zhì)，可適當(dāng)增加安全因子至1 000～ 1萬(wàn)。對(duì)于同一化學(xué)物質(zhì)，在使用不同種屬動(dòng)物、染毒方法、接觸時(shí)間和觀察指標(biāo)時(shí)，往往會(huì)得到不同的NOAEL或LOAEL。因此，在表示這2個(gè)毒性參數(shù)時(shí)應(yīng)注明具體試驗(yàn)條件。另外，NOAEL或LOAEL不是一成不變的，隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步和更為敏感的觀察指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)毒性參數(shù)也會(huì)得以更新。

NOAEL或者LOAEL方法[23-24]，因其結(jié)果受實(shí)驗(yàn)組數(shù)、每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)、劑量間隔寬窄等因素影響，準(zhǔn)確性不高，其合理性受到了廣泛質(zhì)疑。早在1984年，Crump[25]就提出以基準(zhǔn)劑量法（BMD）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的NOAEL/LOAEL法。BMD法[26-27]具有對(duì)實(shí)驗(yàn)劑量的依賴性低、毒理學(xué)判定更科學(xué)、對(duì)樣本量的依賴性低，結(jié)果更可靠的優(yōu)點(diǎn)、而廣受研究者的推崇和熱捧。

這些方法都廣泛的應(yīng)用于食品安全、水質(zhì)、環(huán)境保護(hù)的限量標(biāo)準(zhǔn)研究中。Malsch等[28]利用BMD法研究鉻經(jīng)呼吸道接觸的毒性，以支氣管肺泡灌洗液的乳酸脫氫酶為臨界效應(yīng)指標(biāo)，建議四價(jià)鉻顆粒的急性參考劑量（RfD） 為0.34 mg·m-3。何賢松等[29]利用基準(zhǔn)劑量法探討氯蜱硫磷（毒死蜱）的參考劑量，以乙酰膽堿酯酶活性為檢測(cè)指標(biāo)，建議將氯蜱硫磷的參考劑量定為3.6 μg·kg-1。2008年，WHO利用BMD法對(duì)嬰幼兒奶粉中的三聚氰胺進(jìn)行了評(píng)估，提出三聚氰胺的每日耐受攝入量（TDI） 值為0.2 mg·kg-1·bw-1[30]。顧劉金等[31]應(yīng)用基準(zhǔn)劑量法（BMD）和無(wú)可見(jiàn)有害作用劑量（NOAEL）法分析除草劑中特丁津亞慢性毒性閾值并進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)特丁津原藥的基準(zhǔn)劑量的可信限下限值均小于相應(yīng)的NOAEL。毛偉峰等[32]在研究高氯酸銨對(duì)去卵巢大鼠甲狀腺干擾作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系時(shí)，以大鼠肝臟Ⅰ型5′-脫碘酶（5′-DI） 活性、血清3′-三碘甲腺原氨酶（T3）、甲狀腺素（T4）和促甲狀腺激素（TSH）水平等指標(biāo)，得出高氯酸銨對(duì)去卵巢大鼠甲狀腺干擾作用的最低有害作用劑量LOAEL為50 mg ·kg-1·bw-1，基準(zhǔn)劑量的可信限下限值為15 mg·kg-1·bw-1，為該類物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)管理提供了科學(xué)依據(jù)。

3 中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)理論值計(jì)算

中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究可以借鑒環(huán)保等領(lǐng)域中有毒有害成分限量標(biāo)準(zhǔn)制定方法。環(huán)保等領(lǐng)域毒性成分的NOAEL，LOAEL或BMD等值，相當(dāng)于中藥毒性研究中的最大無(wú)毒劑量、最小有毒劑量和基于統(tǒng)計(jì)的毒性劑量。在藥物安全性評(píng)價(jià)中，當(dāng)安全窗范圍大于10時(shí)，通常認(rèn)為安全性比較好。這與環(huán)保等領(lǐng)域采用人的個(gè)體差異10倍相一致。環(huán)保領(lǐng)域采用人和動(dòng)物的種間差異為10倍；中藥毒性成分限量亦可采用此標(biāo)準(zhǔn)。安全性劑量本身就是一個(gè)劑量區(qū)間，只是意味著在此區(qū)間范圍內(nèi)，安全性具有較好的保障。因而適當(dāng)?shù)奶岣呦蘖繕?biāo)準(zhǔn)，可以獲得更好的安全保障。從這個(gè)意義上而言對(duì)于中藥毒性成分其安全因子設(shè)定為10×10是比較合適的。同樣在中藥毒性成分的限量制定過(guò)程中，安全因子100并不是一成不變的，在綜合考慮毒性成分的毒性程度、暴露方式、藥材用量等因素的情況下，可以對(duì)安全因子進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆糯蠡蚩s小。

中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)可以通過(guò)每日允許攝入量計(jì)算得到。

L=AWδ/M（1）

式中，L為限量標(biāo)準(zhǔn)理論值（mg·kg-1）；A為每日允許攝入量（mg·kg-1）；W為人體平均體重（kg），一般按60 kg計(jì)算；M為中藥每日人均可服用的最大劑量（kg）；δ為攝入因子，表示每日由某種中藥攝取的毒性成分的量占該毒性成分總攝入量的比例。由于中藥毒性成分結(jié)構(gòu)的特殊性，其來(lái)源比較單一，很少出現(xiàn)同時(shí)服用含有同一毒性成分的兩種或者多種中藥飲片，攝入因子一般可以設(shè)置為1。從提高安全性標(biāo)準(zhǔn)的角度考慮，或者某些毒性成分確實(shí)存在同時(shí)服用多個(gè)來(lái)源的情況，可以適當(dāng)降低攝入因子。對(duì)蓄積性毒性成分，A為某段時(shí)期內(nèi)允許攝入總量，M為服用總量。

從公式（1）可以看出，毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)與中藥每日可服用的最大劑量成反比，從《中國(guó)藥典》中規(guī)定的飲片的服用量范圍可以看出，多數(shù)飲片的服用量相差不是很大，基本都在同一個(gè)數(shù)量級(jí)范圍，特別是含毒性成分的飲片的服用量范圍非常接近。因而從這種意義上來(lái)說(shuō)，中藥毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)僅取決于毒性成分的本身，與藥材本身關(guān)系不大。對(duì)于中成藥而言，如果確實(shí)存在配伍減毒的情況，其NOAEL，LOAEL或BMD就會(huì)較藥材升高，因而其每日允許攝入量就會(huì)增加，限量標(biāo)準(zhǔn)理論將低于單味藥材。

需要強(qiáng)調(diào)的是，毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)成分限量標(biāo)準(zhǔn)的制定方法是不同的。指標(biāo)成分限量標(biāo)準(zhǔn)是基于藥材中指標(biāo)成分含量情況，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)而得，其數(shù)值是比較明確的。因而同一個(gè)指標(biāo)成分在不同的藥材中，其含量標(biāo)準(zhǔn)可能是不一樣的。而毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)主要取決于其毒性數(shù)據(jù)，在藥材服用量相差不大的情況下，同一個(gè)毒性成分，在不同的藥材中應(yīng)該具有同樣的限量標(biāo)準(zhǔn)。

毒性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的毒理學(xué)和流行病學(xué)等相關(guān)數(shù)據(jù)的結(jié)果，具有較大的變化范圍。采用不同的方法，可能會(huì)得到不同的毒性數(shù)據(jù)。而且，從安全的角度考慮，一般希望采用較高的限量標(biāo)準(zhǔn)以便得到較好的安全性。所以從動(dòng)物到人體的劑量換算采用10倍，而不是7倍，或者更小的數(shù)據(jù)；安全窗或者不同人體間的差異采用10倍，而不是5倍，或者更小；飲片的服用量也采用最高限；累計(jì)服用量也采用一個(gè)較長(zhǎng)的周期。實(shí)際上，在可接受的范圍內(nèi)，往往人為的提高毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)，以期獲得更好的安全性。這也是農(nóng)藥殘留、重金屬、生物毒素等有害殘留物限量技術(shù)“壁壘”產(chǎn)生的主要原因。

4 馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)

馬兜鈴酸具有蓄積作用和強(qiáng)致癌性，長(zhǎng)期小劑量服用或者短期大劑量服用，都有可能導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生。有報(bào)道采用Meta分析[33]研究了馬兜鈴酸導(dǎo)致終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)基準(zhǔn)劑量法進(jìn)行建模，計(jì)算得出的馬兜鈴酸導(dǎo)致終末期腎病的閾劑量的可信限下限（benchmark dose lower confidence limit，BMDL）為0.42 g（累積量）。基于馬兜鈴酸的BMDL，可以計(jì)算其在飲片中的限量標(biāo)準(zhǔn)。

L=0.42 g10×10 g·d-1×365 d×100%=0.001 15%（2）

因?yàn)?.42 g是基于人的劑量計(jì)算的BMDL，所以在計(jì)算馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)安全因子為10，表示不同人體間的個(gè)體差異為10倍。飲片的每日最大服用量設(shè)為10 g，主要是基于2015年版《中國(guó)藥典》中細(xì)辛的最大用量為3 g，馬兜鈴的最大用量為9 g，天仙藤的最大用量為6 g。馬兜鈴酸為蓄積毒性，而且文獻(xiàn)[34]表明馬兜鈴酸所導(dǎo)致的腎毒性多數(shù)由長(zhǎng)期服藥導(dǎo)致的，平均用藥時(shí)間中位數(shù)為5年。由于近年來(lái)加大了對(duì)含馬兜鈴酸藥物的用藥時(shí)間控制，降低了相關(guān)藥物長(zhǎng)期服藥時(shí)間，但是為了具有較好的安全性，經(jīng)綜合考慮設(shè)定累計(jì)服用周期為1年。這主要是基于馬兜鈴酸強(qiáng)致癌性，且代謝非常緩慢，而且在腎臟中呈蓄積性，需要疊加不同的服用時(shí)間。該處設(shè)置的攝入因子為1，即認(rèn)為從一種途徑或者一種中藥飲片中攝入馬兜鈴酸。

從公式（2）的計(jì)算結(jié)果可以看出，2015年版《中國(guó)藥典》中細(xì)辛中馬兜鈴酸的限量標(biāo)準(zhǔn)比較合適，而天仙藤的限量標(biāo)準(zhǔn)有些偏低，馬兜鈴沒(méi)有限量標(biāo)準(zhǔn)是不合適的。而且，關(guān)木通等藥材的禁用也不是特別合適。只要毒性成分能夠滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，藥材就應(yīng)該可以使用；如果達(dá)不到，自然不可使用。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥毒性是中藥研究中不可忽視的重要內(nèi)容，毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)該獲得廣泛的關(guān)注。通過(guò)借鑒環(huán)保等領(lǐng)域毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)建立方法，本文建立了中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)研究方法，并得到了馬兜鈴酸Ⅰ的限量標(biāo)準(zhǔn)。中藥中毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)的制定，首先應(yīng)根據(jù)中藥毒性成分的毒理學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果，確立毒性成分的NOAEL，LOAEL或者BMD，結(jié)合適宜的安全因子，推導(dǎo)并確定每日允許攝入量，然后根據(jù)限量標(biāo)準(zhǔn)理論值計(jì)算公式，最終確定中藥中毒性成分的限量標(biāo)準(zhǔn)。中藥毒性成分的限量，與毒性成分本身、藥材服用量有關(guān)。對(duì)大多數(shù)中藥材而言，由于服用量基本一致，都在同等數(shù)量級(jí)別內(nèi)，因而可以建立一致的毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)。需要強(qiáng)調(diào)的是毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)與指標(biāo)成分限量標(biāo)準(zhǔn)的制定方法完全不同。本文的研究建立了科學(xué)、合理的中藥毒性成分限量標(biāo)準(zhǔn)制定方法，為毒性成分國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的建立提供了思路，為中藥的安全應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。

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