EGFR-TKI聯合全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移的臨床觀察

胡春秀 姜忠于 王立 劉學武 楊征奇 鄭勇明

EGFR-TKI聯合全腦放療對非小細胞肺癌腦轉移的臨床觀察

胡春秀 姜忠于 王立 劉學武 楊征奇 鄭勇明

目的 評價非小細胞肺癌（NSCLC）表皮生長因子受體（EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）聯合全腦放療的臨床療效和安全性。方法 23例NSCLC腦轉移患者采用三維適形或調強放療，腦轉移灶予全腦放療30Gy/10次或40Gy/20次，若是單發腦轉移灶再局部縮野加量10～20Gy/5～10次。同期口服EGFR-TKI（埃克替尼125mg 3次/d或吉非替尼250mg 1次/d），放療結束后繼續口服EGFR-TKI，直至疾病進展、死亡或出現不可耐受的不良反應。結果 完全緩解2例（8.7%），部分緩解17例（73.9%），無變化3例（13%），進展1例（4.3%），總有效率82.6%。主要的不良反應有皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少、放射性腦病、貧血、乏力及腹瀉等，多為輕度。結論 采用適形或調強放療聯合EGFR-TKI治療NSCLC腦轉移有較好的近期療效及生存狀態，不良反應輕微，可以作為NSCLC腦轉移的一種治療選擇。【

】 非小細胞肺癌 腦轉移 EGFR-TKI 全腦放療

肺癌是國內最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率和病死率呈明顯上升趨勢。其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的80%～85%。大約20%～50%的肺癌會發生腦轉移，以NSCLC最為常見［1］。NSCLC一旦發生腦轉移，預后更差，生存期短，未經治療者的中位生存期僅為1～2個月。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對NSCLC尤其是表皮生長因子受體（EGFR）驅動突變的患者有一定的抗腫瘤效應，能明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者生命質量。本文回顧性分析了近年采用EGFR-TKI聯合同步放療的23例NSCLC腦轉移患者的臨床資料，以分析其安全性及近期療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2012年1月至2015年6月本院腫瘤放療科收治的23例NSCLC腦轉移患者，均經病理學或細胞學檢查，并經CT或核磁共振成像（MRI）檢查證實有腦轉移灶。入組條件：EGFR基因檢測，腦轉移，經病理學證實為NSCLC，EGFR基因檢測突變的肺腺癌患者。其中男17例，女6例；年齡40～78歲，平均年齡65歲；吸煙者15例，不吸煙者8例。本研究方案經醫院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者治療前完善胸部CT、頭顱MRI、心電圖等檢查。腦轉移灶采用三維適形或調強放療，CT模擬定位，熱塑模型固定，醫科達直線加速器Precise，6MV-X線照射，腦轉移灶先全腦放療30Gy/10次或40Gy/20次，若是單發腦轉移灶再局部縮野加量10～20Gy/5～10次。正常組織限制劑量：腦干Max≤42，視神經、視交叉Max≤42，晶狀體Max≤7，脊髓最高劑量＜45Gy。同期口服EGFR-TKI（埃克替尼 125mg 3次/d或吉非替尼250mg 1次/d），放療結束后繼續口服EGFR-TKI，直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。根據患者的具體情況必要時予激素或脫水等治療。

1.3 療效評價 根據WHO實體腫瘤療效評價標準［2］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），總緩解（RR）=CR+PR。不良反應按照Common Toxicity Criteria V4.0（CTCAE4.0）評價［3］，分為0～Ⅳ級。治療期間每周復查血常規，治療結束1個月后評價療效及不良反應，以后每3個月復查胸部CT、頭顱MRI、實驗室檢查及腹部B超等，1年后復查1次/6個月，出現新的癥狀及原有癥狀加重時隨時復查。所有患者均接受了隨訪，末次隨訪時間為2015年12月。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。率的比較采用χ2檢驗。中位生存時間分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效評價 全組23例患者均可評價療效，CR 2例（8.7%），PR 17例（73.9%），SD 3例（13%），PD 1例（4.3%），RR為82.6%。23例患者有效率和疾病控制率（DCR）分別為82.6%（19/23）、95.7%（22/23）。

2.2 隨訪及生存情況 所有患者都得到隨訪，末次隨訪時間為2015年12月。截至末次隨訪，12例已死亡，10例帶瘤生存，1例無瘤生存。12例死亡患者中，11例死于腫瘤進展，1例死于心力衰竭。全組患者中位生存時間13.17個月。1年生存率為57 %。

2.3 不良反應 本組患者主要的不良反應有皮疹、皮膚瘙癢、白細胞減少、放射性腦病、貧血、乏力及腹瀉等，以Ⅰ～Ⅱ級為主。Ⅲ級不良反應有皮疹、白細胞減少，未發生Ⅳ度不良反應。見表1。

表1 EGFR-TKI聯合放療治療NSCLC腦轉移的不良反應［n（%）］

3 討論

約有80%的NSCLC患者在確診時已處于晚期，失去了最佳手術時機，通常采用全身化療或局部放射治療，其目的主要是縮小原發病灶，提高患者的帶瘤生存率，延長生存期和提高生存質量。NSCLC轉移時間較早，其中首發腦轉移發生率約10%，在整個發展階段中腦轉移發生率約25%～38%。目前全身化療對腦轉移的治療效果不確切，姑息性的全顱放射治療仍是肺癌腦轉移的標準治療方法，此種治療方法的中位生存期3～6個月［4］。由于血腦屏障的存在，多數化療藥物對腫瘤腦轉移的治療效果不佳。吉非替尼和埃克替尼均為EGFR-TKI，作為小分子的靶向治療藥物，與一般化療藥物相比，更容易通過血腦屏障，對于NSCLC的原發灶、腦轉移灶、其他轉移灶均有治療作用。基礎研究及臨床實驗也顯示EGFR-TKI可穿過血腦屏障［5-6］。此外研究發現EGFR-TKI還能通過多種途徑起到放射增敏的作用，可能通過以下五點提高放射敏感性：（1）EGFR抑制劑的檢查點（check-point）為G1期，而放射線為G2期，兩者聯合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高。（2）通過抑制ras介導的PI3K-AKT通絡，增加放療后腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤殺滅作用。（3）抑制細胞放療后損傷的修復，固化放射損傷。（4）抑制EGFR信號傳導系統多環節的磷酸化，減少腫瘤細胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應。（5）抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細胞的侵襲能力和遠處轉移能力。

通常情況下，EGFR基因突變的NSCLC患者對TKI的治療較為敏感［7］。且EGFR-TKI與輻射聯合有協同作用。Ma等［8］的II期臨床試驗顯示：全腦放療聯合吉非替尼靶向治療NSCLC腦轉移，客觀緩解率和疾病控制率分別為81%和95%，中位總生存時間13個月。本組有效率和DCR分別為82.6%（19/23）、95.7%（22/23）。中位生存時間13.17個月。文獻報道［9］，選擇全腦放療方案能夠使NSCLC合并腦轉移患者1年內的生存率提高至40%。而本資料中采用EGFR-TKI聯合全腦放療治療NSCLC腦轉移的患者1年生存率為57 %，高于使用同步放療、化療治療患者的46.67%。由此可見，小分子靶向治療藥物可作為EGFR突變患者的有效治療藥物，且與放療聯合有較強的協同作用。

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Objective To evaluate the clinical effects of whole brain radiotherapy combine with EGFR-TKI for the brain metastases from nonsmall-cell lung cancer. Methods 23 cases of non small cell lung cancer with brain metastases have been given three-dimensional conformal or intensitymodulated radiotherapy，and brain metastases were treated with whole brain radiotherapy（30Gy/10 or 40Gy/20 times），however，for the single brain metastasis without local shrinkage, the radiotherapy was added with 10-20 Gy /5-10 times. Meanwhile they oraled EGFR-TKI（Icotinib 125mg daily 3 times or gefitinib 250mg daily 1 times）. After the radiotherapy，they needed to continue taking EGFR-TKI orally，until the disease worsen step by step，the intolerable adverse reactions appeared or death. Results 2 was complete anesis（8.7%），17 partial anesis（73.9%），3 no change（13%），and only 1 worsen（4.3%），the total efficiencal percentage is 82.6%. The main adverse reactions were rash，skin itching，white blood cells decline，radiation encephalopathy，anemia，fatigue and diarrhea，mostly mild. Conclusion The use of conformal or intensity modulated radiation therapy combined with EGFR-TKI in the treatment to non small cell lung cancer patients with brain metastases has better short-term efficacy and survival，adverse reactions decline，so it is a better therapeutic method for non small cell lung cancer with brain metastasis.

Non-small-cell lung cancer Brain metastases Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors Whole brain radiation therapy

浙江省衢州市科技局科技基金資助項目（20111092）

324004 浙江衢化醫院腫瘤綜合治療中心放療科