兒童促甲狀腺素抵抗綜合征的臨床特點及文獻復習

董倩

100000首都兒科研究所附屬兒童醫院內分泌科

兒童促甲狀腺素抵抗綜合征的臨床特點及文獻復習

董倩

100000首都兒科研究所附屬兒童醫院內分泌科

目的：探討兒童促甲狀腺激素抵抗綜合征(RTSH)的臨床特點。方法：回顧性分析RTSH患兒的臨床資料。結果：臨床表現甲狀腺功能正常的高TSH血癥及甲狀腺功能低下兩種表現型。實驗室檢查以異常的血清促甲狀腺激素水平升高伴或不伴甲狀腺激素水平低下為特點。結論：RTSH臨床表現主要為無癥狀或甲低。促甲狀腺素受體(TSHR)基因被認為是RTSH的候選基因之一。

兒童；促甲狀腺素抵抗綜合征；促甲狀腺素受體

促甲狀腺激素抵抗綜合征(RTSH)是一種對有生物活性的TSH分子敏感性降低的綜合征，指甲狀腺對有生物活性的TSH反應下降或無反應，根據對患者的家系調查，本病呈家族發病傾向，其遺傳方式多為常染色體隱性遺傳[1]，表現為純合子或復合性雜合子突變。近年來隨著對甲狀腺疾病的研究深入，在基礎實驗和臨床工作中已經取得了很大進展，但由于對少數病例缺乏認識，臨床上仍存在較多誤診誤治的情況，造成不可彌補的后果。本研究對我科2010-2015年明確診斷的RTSH患兒臨床表現、隨訪情況等進行回顧分析，介紹RTSH的臨床特征及分子生物學基礎，提高廣大醫務工作者的認識，減少誤診誤治的發生，現報告如下。

資料與方法

2010-2015年收治RTSH患兒6例。診斷標準[2]：①甲狀腺位置正常；②無甲狀腺腫大(甲狀腺大小正?；蛭s)；③TSH明顯升高并具有生物活性；④甲狀腺對TSH的反應降低。

收集臨床資料：患兒臨床特點、治療及長期隨訪情況，包括年齡、性別、生長發育(身高、體重)、地域、臨床表現、體格檢查和家族史。實驗室檢查：包括甲功五項(TT3、TT4、FT3、FT4、TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)、甲狀腺微粒體抗體(TM-Ab)、促甲狀腺激素受體抗體(TR-Ab)；其他輔助檢查包括甲狀腺B超、心電圖、超聲心動圖、血常規、生化、垂體MRI等。隨訪1～5年。

結果

6例患兒分別來自北京、山東、河北；男5例，女1例；年齡1個月12 d～8歲4個月。主訴多為新生兒篩查或體檢時發現甲功異常。4例患兒在院外應用左旋甲狀腺素片治療。1例患兒有甲狀腺疾病家族史，其母親為橋本氏甲狀腺炎患者。1例患兒出生時為早產兒。體格檢查提示6例患兒身高、體重、智力發育均在正常范圍。

實驗室檢查：6例患兒均出現甲狀腺素軸功能紊亂；甲狀腺自身抗體(TG-Ab、TM-Ab、TR-Ab)均陰性。1例患兒學習成績不良，處于中等偏下水平。1例超聲心動圖檢查示卵圓孔未閉，其余患兒超聲心動圖、心電圖、心肌酶譜未見異常。1例甲狀腺超聲提示回聲欠均勻?；純簩嶒炇覚z查結果，見表1。

治療及隨訪：4例患兒應用左旋甲狀腺素片，復查甲狀腺功能均較前好轉，且均無不適主訴。2例患兒無臨床癥狀，且結合TSH增高不明顯，未用藥物治療。隨診1～5年，患兒均無不適主訴，體格及智力發育均在正常范圍。

討論

RTSH的特征：①血清TSH水平升高；②正常甲狀腺或甲狀腺發育不良；③依TSH抵抗綜合征程度不同，甲狀腺激素水平可正?；蚪档蚚3]。依據促甲狀腺激素不敏感的程度，臨床可表現為甲狀腺功能正常的高TSH血癥及甲狀腺功能低下兩種表現型。

TSHR基因突變引起TSH抵抗的證據首先來源于對遺傳性甲狀腺功能低下鼠(hyt/hyt)的研究[4]。生理情況下，TSHR經G蛋白介導，通過cAMP調節甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶以及鈉-碘同向轉運體的轉錄；也可通過磷脂酶C調節碘的活化和甲狀腺球蛋白碘化，控制甲狀腺發育[5]。當TSHR發生異常時，導致TSHR數量減少(合成減少或降解增加)或在細胞膜上表達缺陷、受體與TSH結合親和力下降等，最終可導致RTSH。到目前為止，報道超過60例RTSH患者存在TSHR基因突變[6]。突變位點多集中在外顯子1、4、6、10，其中更多發生于第10外顯子，但似乎沒有熱點部位。TSHR基因突變引起的TSH抵抗臨床表現多樣，從沒有癥狀的高TSH血癥到嚴重的甲狀腺功能減低癥，而且表現的嚴重程度和受體突變部位也似乎沒有關聯。所以，還需要進一步明確TSHR基因失活突變的關鍵位點。

表1 患兒的實驗室檢查結果

另外，有很大一部分患者未發現TSHR基因突變，可能由其他基因缺陷或受體后細胞內信號傳導功能障礙引起。Refetoff指出，TSHR啟動子突變及調節其表達的因子，如TTF1、TTF2、PAX8等突變也可能引起RTSH[7]。

臨床工作中，該病需與以下疾病相鑒別：橋本氏甲狀腺炎引起的甲減、先天性甲狀腺發育缺如或異位甲狀腺、先天性甲狀腺激素合成障礙、變異性TSH所引起的甲低、全身抵抗性甲狀腺激素不敏感綜合征等。

新生兒篩查時發現的甲狀腺功能低下，需及時給予左旋甲狀腺素片治療，并使T4維持在正常上限的水平。高TSH血癥患者的治療是存有爭議的。一些學者認為輕中度RTSH的患者在兒童期或成人期發現存在TSH升高的現象，但已經完成體細胞和神經細胞的發育，所以沒有必要應用藥物治療。Alberti等報道1例新生兒篩查時發現足跟血TSH升高(＞15 mIU/L)，因甲狀腺激素水平較接近正常上限，故未予激素替代治療[8]。該患者證實存在TSHR基因突變(C41S)，目前就讀大學，學習成績優異。另1例患者存在復合性雜合子TSHR基因突變(P162A/ C600R)，于成人期發現TSH水平高于正常(TSH=31.5～46.0 mIU/L)，該患者未接受替代治療，學習成績優異，獲得了博士學位。本文中2例患兒，存在TSH升高，但升高不明顯，故未藥物治療，監測生長發育及智力發育均在正常范圍。故臨床工作中，一旦決定不應用左甲狀腺素片替代治療，應進行嚴格的隨診，要排除影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能的疾病，如自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)等。

總之，在臨床工作中經常遇到一些問題往往不是一次實驗室檢查所能診斷的，也不是能夠用常見疾病所能解釋的，故漏診誤診的病例時有發生。由于對疾病認識不足、病史采集不詳細、輔助檢查不全面、診斷條件有限等，所以過早得出結論，減少對該類疾病的深度思考，增加了誤診誤治概率。我們應提高對該類疾病的認識，以免誤診誤治對嬰幼兒造成不可逆的不良后果。

[1]黃新文,趙正言.促甲狀腺激素受體基因突變與促甲狀腺激素抵抗[J].國外醫學兒科學分冊,2003,30(6):299-302.

[2]Takamatsu J,Nishikawa M,Horimoto M,et al. Familial unresponsiveness to thyrotropin by autosomalrecessive inheritance[J].JClin Endocrinol Metab,1993,77(6):1569-1573.

[3]Helmut Grasberger,Aviva Mimouni-Bloch, Marie-Christine Vantyghem,et al.Autosomal Dominant Resistance to Thyrotropin as a Distinct Entity in Five Multigenerational Kindreds:Clinical Characterization and Exclusion of Candidate Loci[J].The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,2005, 90(7):4025-4034.

[4]GuWX,Du GG,Kopp P,et al.The thyrotropin(TSH)recept transmembrane domain mutation(Pro556-Leu)in the hypothyriod hyt/ hyt mouse results in plamas membrane targeting but defective TSH binding[J].Endocrinology,1995,136(7):3146-3153.

[5]Davies T,Marians R,Latif R.The TSH receptor reveals itself[J].J Clin Invest,2002,110 (2):161-164.

[6]Satoshi Narumi and Tomonobu Hasegawa. TSH resistance revisited[J].Endocrine Journal,2015,62(5):393-398.

[7]Refetoff S.Resistance to thyrotropin[J].J Endocrinol Invest,2003,26(8):770-779.

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Clinical characteristics and literature review of children with thyrotropin resistance syndrome

Dong Qian
Department of Endocrinology,Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics 100000

Objective:To explore the clinical characteristics of children with thyrotropin resistance syndrome(RTSH).Methods:Clinical data of RTSH children were retrospectively analyzed.Results:The two clinical manifestations were high TSH with normal thyroid function and hypothyroidism.Laboratory tests were characterized by abnormally elevated serum thyrotropin levels with or without low thyroid hormone levels.Conclusion:The main clinical manifestations of RTSH were asymptomatic or hypothyroidism. Thyrotropin receptor(TSHR)gene was considered as one of candidate genes for RTSH.

Children;Thyrotropin resistance syndrome;Thyrotropin receptor

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.3.31