兒童生長激素治療前后甲狀腺功能的變化

王穎 梁芙蓉

隨著基因重組人生長激素(rhGH)在矮身材兒童治療應用的日益廣泛，有關矮身材兒童甲狀腺功能的變化，國內外研究結論也不一致，并且隨訪時間多限于6個月內。本文探討了北京大學第一醫院2005年7月至2015年8月期間門診就診的矮身材、性早熟兒童rhGH治療前及治療后隨訪2年內的甲狀腺功能的影響及變化。

對象與方法

1.對象：選取2005年7月至2015年8月期間在北京大學第一醫院就診的34例符合rhGH治療適應證[1]的患兒。納入標準為(1)所有入選者均需符合矮小癥、性早熟的臨床診斷標準；(2) 排除腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合等生長激素治療的禁忌；(3) 由監護人簽署知情同意書。排除標準為腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合。分為兩組，22例為初治甲狀腺功能異常的矮小癥、性早熟患兒作為異常組，包括高TSH血癥8例、甲狀腺功能減低癥14例；其中，男12例，女10例；平均年齡為(8.70±5.46)歲，骨齡(8.11±4.89)歲，骨齡均落后于實際年齡2歲以上，治療前身高的平均Z值為(-3.80±1.68)，每個患兒的身高低于同年齡同性別正常人群平均身高2個標準差(-2SD)或低于第3百分位數(-1.88SD)。12例為初治甲狀腺功能正常的矮小癥患兒作為正常組，正常組患兒在rhGH治療后不同時間均出現甲狀腺功能異常變化，其中，男7例，女5例；平均年齡(7.85±6.06)歲，骨齡(6.64±6.23)歲，身高的平均Z值為(-3.17±0.96)。

2.檢查方法：患兒治療前測量身高、體重、骨齡(所有患兒均拍左腕骨正位片)。常規查血尿常規、血糖、肝腎功能、血脂、甲狀腺功能(包括游離三碘甲狀腺原氨酸FT3、游離甲狀腺素FT4及促甲狀腺素TSH水平)、腹部B超、腦垂體核磁；詢問父母身高、患兒出生情況、患病史、家族史；評估患兒生長發育水平；排除外腫瘤、高血糖、高血壓、骨骺閉合等生長激素治療的禁忌。

3.治療方法：采用rhGH(長春金賽藥業有限公司生產，30 U/支) 每晚睡前皮下注射，劑量為0.1～0.2U/(kg.d)。rhGH治療療程為3～24個月。詢問患兒有無怕冷、反應遲鈍、精神抑郁、表情淡漠、皮膚干燥、發涼、粗糙脫屑、顏面水腫等甲狀腺功能減低的表現。對治療前甲狀腺功能低下及治療中出現異常者適時補充甲狀腺素(L-T4)治療。

4.評價標準：治療前及隨訪期間均由同一人、同一儀器測量兒童身高、體重，并于治療后第3、6、12、24個月分別取空腹靜脈血標本進行IGF-I、血糖、血脂、甲狀腺功能及肝腎功能、血常規的檢測。計算生長速度GV(厘米/3個月)，依據2005年全國普查兒童身高的參考標準[2]，計算患者身高的標準差計數[HtSDS=(患者身高-同性別同年齡正常兒童身高標準的均值)/同地區同性別同年齡正常兒童身高標準的標準差]，GV數值越高，說明治療效果越好，Ht SDS越接近-2以內，說明治療有效。評價甲狀腺功能的指標，應用化學發光免疫分析法測定TSH、FT3、FT4水平，本院所采用甲狀腺功能TSH正常參考值為0.64～6.27 mU/L，FT3正常參考值為3.5～6.5 pmol/L，FT4正常參考值為11.48～22.7 pmol/L(正常值參照北京大學第一醫院實驗室標準)。

結果

正常組12例在rhGH治療2年過程中，均出現甲狀腺功能異常變化，適時補充L-T4后，均未再出現甲狀腺功能異常。在rhGH治療后3～6個月，對其進行均數標準差比較，出現了FT3升高、FT4下降；尤其是治療后6個月，出現超過正常范圍的FT3、FT3/FT4上升，FT4下降。

正常組在治療后3個月，有4例出現甲狀腺功能減低，其中有1例MRI檢查發現空蝶鞍，1例為特發性矮小患兒出現了高TSH血癥，另2例為生長激素缺乏癥(GHD)；在治療后6個月，又有2例出現甲狀腺功能減低(甲減)，其中1例診斷為特發性矮小癥(ISS)、腎小管損害，此例患兒頭顱MRI示垂體小；另1例出現高TSH血癥，診斷為垂體柄阻斷綜合征、慢性腎功能不全。見表1。

表1 正常組治療前后TSH、FT3、FT4比值的變化

治療前后兩組生長參數比較，發現年齡對應的身高標準差計數HtSDS、生長速度GV，每組參數治療前后都有所改善，但差異無統計學意義。提示異常組經積極L-T4替代治療后生長參數與正常組比較，差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后生長參數比較

討論

自1985年美國FDA批準rhGH治療生長激素缺乏癥(GHD)以來，rhGH廣泛應用于GHD、特發性矮小(ISS)、性早熟、小于胎齡兒、慢性腎功能衰竭等。隨著rhGH臨床應用經驗的大量累積，其相關副作用日益引起重視，尤其是引起甲狀腺功能變化，國內外研究結論不一致[3]。

本文結果顯示，正常組患兒在rhGH治療后3～6個月，出現了FT3升高、FT4下降，尤其以治療后6個月出現超過正常范圍的FT3、FT3/FT4上升，FT4下降。XUE等[4]報道GHD患兒rhGH治療后隨訪3個月、6個月出現有T3水平上升，與治療前比較差異有統計學意義； 尤其是治療6個月后,T3水平的上升與治療前比較，差異具有統計學意義；治療后6個月TSH水平下降，TSH可能存在反饋性下降，具體原因有待進一步隨訪研究。鄭方圓等[5]研究發現，ISS患兒經rhGH治療后3～36個月有6%的患兒TSH>5.5 mU/L，診斷為亞臨床甲狀腺功能減低癥。Turner綜合征(TS)在rhGH治療前，陳瑞敏等[6]研究發現12.7%患兒已存在甲狀腺功能低下。國外監測TS患兒在rhGH治療后6個月～2年期間有22%病人血清總T3水平升高，血清TSH水平呈顯著增高[7]。分析原因可能與下述有關，即(1)有研究認為rhGH能促使甲狀腺外T4向T3轉化，導致T4水平下降[8]；(2)下丘腦垂體柄病變是中樞性甲減及其合并GHD的共同原因，垂體柄阻斷綜合征病患者將近100%出現生長激素缺乏，76.3%～76.92%出現促甲狀腺激素分泌缺乏[9-10]。

在rhGH治療后年齡對應的生長參數上，本研究正常組及異常組的HtSDS、GV均有所改善，但rhGH治療前后兩組之間生長參數的差異無統計學意義，提示異常組經積極L-T4替代治療后生長參數與正常組比較，差異無統計學意義。García等認為適時補充L-T4使FT4水平保持在正常的高限有助于rhGH更好地發揮作用，對于甲狀腺功能正常、FT4處于正常低值的青春前期ISS患兒，小劑量L-T4能加快生長速度，短期干預120d有更好的IGF-I反應[11]，且不會增加肥胖發生率[12]。原因可能為聯合應用rhGH和T4能協同增加皮膚成纖維細胞的信號傳感器和轉錄活化劑的作用，這可能會增強組織對生長激素的敏感性，從而促進ISS兒童的生長速度[13]。

因此，rhGH治療途中及時發現患兒甲狀腺功能的變化，對甲狀腺功能減低者適時補充L-T4，維持甲狀腺功能正常，有助于rhGH更好地達到預期治療效果，促使兒童健康成長。

1 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.矮身材兒童診治指南.中華兒科雜志,2008,46:428-430.

2 李輝，季成葉，宗心南，等.中國0～8歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線，中華兒科雜志,2009,47:487-492.

3 Alatzoglou KS,Webb EA,Le Tissier P,et al.Isolated Growth Hormone Deficiency (GHD) in Childhood and Adolescence:Recent Advances.Endocr Rev,2014,35:376-432.

4 Xue Y,Gao Y,Wang S,et al.An examination of the effects of different doses of recombinant human growth hormone on children with growth hormone deficiency.Exp Ther Med,2016,11:1647-1652.

5 鄭方圓,王雪梅,王新利.重組人生長激素治療對特發性矮小兒童的糖脂代謝及甲狀腺功能的影響.中國當代兒科雜志,2014,16:1236-1240.

6 陳瑞敏，張瑩，楊曉紅.55例Turner綜合征患兒甲狀腺異常臨床分析.中華內分泌代謝雜志,2013，29：232-235.

7 Susperreguy S,Miras MB,Montesinos MM,et al.Growth hormone (GH) treatment reduces peripheral thyroid hormone action in girls with Turner syndrome.Clin Endocrinol,2007,67:629-636.

8 王穎,梁芙蓉.矮身材兒童治療前后甲狀腺功能變化研究進展.中華實用兒科臨床雜志,2016,31:69-71.

9 Guo QH,Yang Y,Mu YM,et al.Pituitary stalk interruption syndrome in Chinese People：clinical characteristic analysis of 55 cases.PLoS One,2013,8:1-9.

10 陳紅珊,寧連珍,羅伯寧,等.垂體柄阻斷綜合征MRI診斷對生長激素缺乏癥患者臨床處理的意義.中華內分泌代謝雜志,2013,29:871-875.

11 García RJ,Iniguez G,Gaete X,et al.Effects of levothyroxine on growth hormone (gh) sensitivity in children with idiopathic short stature.Growth Horm IGF Res,2014,24:119-122.

12 王偉,崔志瑞,史靈利,等.小劑量甲狀腺素干預對青春前期特發性矮小患兒生長激素敏感性的影響.中國實用醫刊,2015,42:1-2.

13 Ocaranza O,Lammoglia JJ,Iniguez G,et al.Effects of thyroid hormone on the GH signal transduction pathway.Growth Horm IGF Res,2014,24:42-46.