佛手山藥多糖對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及氧化應(yīng)激的影響

植 飛，邢琪昌，汪 瑩，蔡 羽，顏春潮，陳運(yùn)中,*

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430023）

佛手山藥多糖對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及氧化應(yīng)激的影響

植 飛1,2，邢琪昌1，汪 瑩1，蔡 羽1，顏春潮1，陳運(yùn)中1,*

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.武漢輕工大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，湖北 武漢 430023）

目的：探討佛手山藥多糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠糖脂代謝及體內(nèi)氧化應(yīng)激的影響。方法：SD大鼠高脂飼料喂養(yǎng)，結(jié)合小劑量腹腔注射鏈脲佐菌素40 mg/kg建立糖尿病大鼠模型，成模大鼠隨機(jī)分為模型組、陽性對(duì)照組（二甲雙胍150 mg/（kg·d））和佛手山藥多糖組（400 mg/（kg·d）），并設(shè)正常組。觀察給藥期間各組體質(zhì)量及血糖變化，給藥6 周后摘眼球取血，檢測(cè)甘油三酯（triacylglyceride，TG）、膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、一氧化氮（NO）含量及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活力，并解剖稱取新鮮肝臟，測(cè)定肝糖原含量。結(jié)果：與模型組比較，佛手山藥多糖能有效緩解糖尿病大鼠的癥狀，能明顯降低實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠空腹血糖水平（P＜0.05），對(duì)TC和LDL-C含量有極顯著的降低作用（P＜0.01），對(duì)TG含量有顯著降低作用（P＜0.05），能顯著增加SOD和CAT的活力，而對(duì)肝糖原，HDL-C、MDA、NO含量及GSH-Px的活力無顯著影響。結(jié)論：佛手山藥多糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠有降低血糖作用，對(duì)血脂代謝紊亂有一定的調(diào)節(jié)作用，其降糖和降脂的具體機(jī)制可能與提高機(jī)體SOD、CAT活性相關(guān)。

佛手山藥；多糖；2型糖尿病；血糖；血脂

2型糖尿病又稱為非胰島素依賴型糖尿病，是指患者體內(nèi)胰島素分泌能力及身體對(duì)胰島素的敏感性逐漸降低而引起的血糖升高及一系列并發(fā)癥。隨著當(dāng)今社會(huì)的發(fā)展，糖尿病患者數(shù)量日益增加，據(jù)2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（Chinese Diabetes Society，CDS）調(diào)查顯示我國(guó)20歲以上的成人糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病患者總數(shù)達(dá)9 240萬，而處于糖尿病前期的人數(shù)比例更高達(dá)15.5%，其中2型糖尿病患者高達(dá)90%[1]，糖尿病的預(yù)防與治療已刻不容緩。目前用于2型糖尿病治療的化學(xué)降糖藥物如鹽酸二甲雙胍、曲格列酮等普遍具有不同程度副作用，因此，從天然資源中開發(fā)能防治糖尿病且較為安全的藥物已經(jīng)成為當(dāng)前的研究方向。

山藥是一種多年生纏繞草質(zhì)藤本植物，為薯蕷科薯蕷屬植物薯蕷（Dioscorea opposita Thunb.）的塊莖，具有健脾、補(bǔ)肺、固腎等功效[2]。佛手山藥也叫靈芝山藥，產(chǎn)于山東青州市和湖北黃岡市蘄春、黃梅、武穴境內(nèi)，因其形狀似手掌，故稱為佛手山藥。以蘄春縣太平避暑山莊與桐梓溫泉山之間的龍溪河與山東青州市的品質(zhì)優(yōu)為佳，具有很高的藥用與養(yǎng)生食用價(jià)值。2009年國(guó)家質(zhì)檢總局批準(zhǔn)對(duì)佛手山藥實(shí)施地理標(biāo)志產(chǎn)品保護(hù)，成為獲得國(guó)家地理標(biāo)志保護(hù)產(chǎn)品的4種優(yōu)質(zhì)山藥品種之一[3]。山藥中的多糖成分是目前公認(rèn)的山藥中主要活性成分，已有的研究表明，山藥多糖具有抗衰老[4]、免疫調(diào)節(jié)[4-7]、抗氧化[8-9]、抗疲勞[10]、降血糖[11]、降血壓[12-13]、抗腫瘤[14]、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[15]等作用。本實(shí)驗(yàn)通過采用高脂飲食配合小劑量鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）注射誘導(dǎo)2型糖尿病模型，探討了佛手山藥多糖對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及體內(nèi)氧化應(yīng)激作用，以期為佛手山藥多糖后期開發(fā)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物、材料與試劑

1.1.1 動(dòng)物及飼料

SPF級(jí)雄性SD大鼠40 只，體質(zhì)量180～220 g，購自湖北省疾病預(yù)防與控制中心，許可證號(hào)：SCXK（鄂）2015-0018，實(shí)驗(yàn)單位使用許可證編號(hào)：SYXK（鄂）2012-0068。

基礎(chǔ)飼料購自湖北省疾病預(yù)防與控制中心；高脂飼料配方為基礎(chǔ)飼料68%、蛋黃粉5%、蔗糖15%、豬油10%、膽固醇1%、膽酸鈉1%。

1.1.2 材料與試劑

佛手山藥（冷凍）購于湖北武穴，由湖北中醫(yī)藥大學(xué)胡志剛老師鑒定為薯蕷科薯蕷屬植物薯蕷（Dioscorea opposita Thunb.），標(biāo)本存于湖北中醫(yī)藥大學(xué)科技開發(fā)中心；鹽酸二甲雙胍片（批號(hào)：20150318）購于深圳海王藥業(yè)有限公司。

鏈脲佐菌素 美國(guó)S i g m a公司；甘油三酯（triacylglyceride，TG）試劑盒、膽固醇（total cholesterol，TC）試劑盒、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）試劑盒、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）試劑盒、丙二醛（malonaldehyde，MDA）試劑盒、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒、一氧化氮（nitrogen dioxied，NO）試劑盒、過氧化氫酶（catalase，CAT）試劑盒、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）試劑盒、肝/肌糖原試劑盒 南京建成生物工程研究所。

1.2 儀器與設(shè)備

上海亞榮RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 上海浦春計(jì)量?jī)x器有限公司；JE1002天平、Synergy2酶標(biāo)儀 基因有限公司；冷凍高速離心機(jī) 日本Hitachi公司；JPS-5型血糖儀（配有專用血糖試紙） 北京怡成生物電子技術(shù)有限公司；UV-3200紫外-可見分光光度計(jì) 上海美譜達(dá)儀器有限公司。

1.3 方法

1.3.1 佛手山藥多糖的制備

冷凍佛手山藥洗凈，去皮后放消毒鍋內(nèi)121 ℃加熱30 min滅酶，60 ℃烘干，粉碎后過60 目篩得山藥干粉。山藥干粉60 ℃條件下脫脂，60 ℃熱水提取2次，每次3 h，收集提取液，減壓濃縮至適當(dāng)體積，用乙醇沉淀，脫水后烘箱中60 ℃烘干得灰白色的粉末，即為佛手山藥粗多糖（Dioscorea opposita Thunb. polysaccharide，DTP）（苯酚-濃硫酸法測(cè)得DTP的多糖含量為40.95%，按葡萄糖含量計(jì)）。

1.3.2 動(dòng)物模型的建立

按文獻(xiàn)[16-17]的方法采用高脂飲食配合小劑量STZ注射誘導(dǎo)2型糖尿病模型。選取SD大鼠40 只，適應(yīng)性飼養(yǎng)1 周后，按體質(zhì)量隨機(jī)區(qū)組法分為正常組和造模組，其中正常組8 只，造模組32 只。正常組喂食普通飼料，造模組喂食高脂飼料，連續(xù)4 周。4 周后，禁食（不禁水）12 h，造模組大鼠一次性腹腔注射2% STZ溶液（臨用前，取適量STZ，用0.1 mol/L檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液冰浴中配制，pH 4.4），STZ劑量為40 mg/kg（以體質(zhì)量計(jì)，下同）。正常組腹腔注射等體積檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液，3 d后禁食不禁水，12 h后檢測(cè)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）濃度及空腹胰島素（fasting insulins，F(xiàn)INS）活力，按照公式（1）計(jì)算胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitive index，ISI），檢測(cè)胰島素敏感性變化。以FBG濃度大于11.1 mmol/L且胰島素敏感性顯著下降的大鼠為成功模型納入實(shí)驗(yàn)。

1.3.3 分組給藥

保留正常組大鼠8 只，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的造模組大鼠30 只，根據(jù)FBG濃度，采用隨機(jī)區(qū)組法分為模型組、陽性對(duì)照組（二甲雙胍）、DTP組，每組10 只。陽性對(duì)照組中二甲雙胍每日用藥劑量為150 mg/（kg·d）；DTP組每日用藥劑量400 mg/（kg·d）（按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的《單次給藥毒性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則》[18]確定的最大給藥劑量4 000 mg/kg的1/10，均以體質(zhì)量計(jì)）；各組均灌胃給藥，給藥劑量0.1 mL/kg，正常組和模型組給予等體積的0.9%生理鹽水，每2 周稱體質(zhì)量和測(cè)FBG濃度1次，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整用藥劑量，連續(xù)6 周。用藥期間均給以普通飼料。

1.3.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.4.1 FBG含量的檢測(cè)

釆用大鼠尾靜脈取血，血糖儀試紙法測(cè)定。

1.3.4.2 肝糖原含量的檢測(cè)

取新鮮肝臟適量洗凈稱質(zhì)量，加堿液沸水浴20 min，濃硫酸-蒽醌法顯色，紫外-可見光分光光度計(jì)檢測(cè)吸光度，按公式（2）計(jì)算肝糖原含量。

式中：0.01為標(biāo)準(zhǔn)管中肝糖原質(zhì)量/mg；100為樣本測(cè)試前稀釋倍數(shù)；10為測(cè)試過程中的稀釋倍數(shù)；1.11為此法測(cè)得的葡萄糖含量換算成糖原含量的系數(shù)，即100 μg糖原用蒽酮試劑顯色的顏色相當(dāng)于111 μg葡萄糖用蒽酮試劑顯色的顏色。

1.3.4.3 生化指標(biāo)的測(cè)定

眼眶取血離心得血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀按照

試劑盒說明檢測(cè)TG、TC、LDL-C、HDL-C、MDA、NO

含量和FINS、SOD、CAT、GSH-Px活力。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以

±s表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 大鼠模型建立情況

實(shí)驗(yàn)期間，正常組大鼠精神狀態(tài)良好、健壯，皮毛有光澤，自主活動(dòng)正常，對(duì)外界反應(yīng)靈敏，無死亡。與正常組大鼠相比較，模型組大鼠皮毛無光澤，腥臊臭味加重，同時(shí)出現(xiàn)了多飲、多食、多尿的典型的糖尿病癥狀。STZ造模3 d后，正常組大鼠體質(zhì)量增加，造模組大鼠體質(zhì)量和造模前相比無顯著差異。造模組大鼠與正常組大鼠比較FBG、FINS水平明顯升高，ISI下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 01），表明以胰島素抵抗和胰島素分泌減少（或相對(duì)減少）為主要病理生理學(xué)特征的2型糖尿病大鼠造模成功（表1）。造模成功大鼠30 只（2只死亡），成功率為93.3%。

表 1 造模組糖尿病大鼠的特征Table 1 General characteristics of DM model rats

2.2 DTP對(duì)糖尿病大鼠一般癥狀的影響

圖 1 DTP對(duì)糖尿病大鼠體質(zhì)量的影響Fig. 1 Effect of DTP on body weight of diabetic rats

由圖1可知，給藥前，與正常組大鼠比較，其他組大鼠體質(zhì)量較正常組均有非常顯著的下降（P＜0.01），且同時(shí)出現(xiàn)了多飲、多食、多尿的典型的糖尿病癥狀。給藥6 周后，和給藥前比，正常組大鼠體質(zhì)量有非常明顯的增加（P＜0.01），而模型組大鼠給藥前后體質(zhì)量略有下降但并不明顯；陽性對(duì)照組和DTP組大鼠給藥前后體質(zhì)量下降并不顯著，說明佛手山藥多糖對(duì)糖尿病大鼠的體質(zhì)量影響不大。同時(shí)陽性對(duì)照組和DTP組大鼠多飲、多尿、多尿等癥狀及精神狀態(tài)均較模型組有一定程度的改善。

圖 2 佛手山藥多糖對(duì)糖尿病大鼠FBG的影響Fig. 2 Effect of DTP on fasting blood glucose (FBG) of diabetic rats

2.3 DTP對(duì)糖尿病大鼠FBG的影響由圖2可知，與正常組相比，模型組大鼠FBG在灌胃期間發(fā)生明顯地增高（P＜0.01）；與模型組相比，陽性對(duì)照組和DTP組均顯著降低（P＜0.05）。說明DTP對(duì)2型糖尿病大鼠FBG有明顯的降低作用。

2.4 DTP對(duì)糖尿病大鼠肝糖原含量的影響由表2可知，與正常組相比，模型組肝糖原含量較正常組有顯著下降（P＜0.05），陽性對(duì)照組基本與正常組持平。和正常組相比，DTP組肝糖原含量較正常組有顯著下降（P＜0.05）；而和模型組比，DTP組肝糖原含量無顯著增加，說明佛手山藥多糖對(duì)糖尿病大鼠的肝糖原含量影響不大。

表 2 DTP對(duì)糖尿病大鼠肝糖原含量的影響Table 2 Effect of DTP on hepatic glycogen contents in diabetic rats

2.5 DTP對(duì)糖尿病大鼠血脂的影響

表 3 DTP對(duì)糖尿病大鼠血脂的影響Table 3 Effect of DTP on blood lipid contents in diabetic rats mmol/L

由表3可知，與模型組相比，DTP對(duì)糖尿病大鼠血清中HDL-C含量無明顯的作用，對(duì)TG含量有顯著的降低作用（P＜0.05），對(duì)TC和LDL-C含量有極顯著的降低作用（P＜0.01）。

2.6 DTP對(duì)糖尿病大鼠抗氧化能力的影響

表 4 佛手山藥多糖對(duì)糖尿病大鼠抗氧化能力的影響（Table 4 Effect of DTP on antioxidant function in diabetic rats)

表 4 佛手山藥多糖對(duì)糖尿病大鼠抗氧化能力的影響（Table 4 Effect of DTP on antioxidant function in diabetic rats)

GSH-Px活力/（U/mL）正常組449.33±21.992.04±0.3313.87±3.4230.46±0.57576.42±13.37模型組388.15±20.22△△3.07±0.86△4.53±1.91△34.93±2.55△338.03±84.16△陽性對(duì)照組415.57±16.23*2.69±0.30*11.77±6.70*30.86±0.79*521.89±40.05** DTP組416.16±16.37*△3.16±0.45△7.69±3.19*32.84±4.43300.94±29.32△△組別SOD活力/（U/mL）MDA濃度/（nmol/mL）CAT活力/（U/mL）NO濃度/（μmol/L）

由表4可知，模型組相對(duì)于正常組大鼠血清中MDA和NO濃度顯著升高（P＜0.05），SOD、CAT、GSH-Px活力明顯下降，且有顯著差異（P＜0.05），說明糖尿病大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)已經(jīng)明顯異常。而陽性對(duì)照組與模型組相比各項(xiàng)指標(biāo)均有所明顯改善（P＜0.05），且與正常組接近；DTP組與模型組相比，對(duì)糖尿病大鼠的MDA和NO濃度及GSH-Px活力均無顯著影響，但能顯著增加SOD和CAT活力。

3 討 論

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)山藥多糖的活性研究多集中在鐵棍山藥，而對(duì)佛手山藥的活性研究鮮見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用小劑量STZ加高脂飼料誘發(fā)的2型糖尿病模型研究DTP的降糖作用，為其后期開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DTP對(duì)實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠模型具有降低血糖的作用，但對(duì)肝糖原含量無明顯影響，提示DTP降糖機(jī)制與減少肝糖原分解或增加肝糖原合成無關(guān)。

糖尿病患者由于胰島素的生物調(diào)節(jié)作用發(fā)生障礙，在血糖升高的同時(shí)，常伴有脂質(zhì)代謝異常，俗稱“高血脂”，糖尿病合并高血脂更容易導(dǎo)致腦中風(fēng)、冠心病、肢體壞死等并發(fā)癥，這些并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾或者死亡的主要原因。目前，調(diào)整脂質(zhì)代謝紊亂是治療糖尿病的目的和評(píng)定療效的內(nèi)容之一[19-24]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DTP對(duì)2型糖尿病大鼠的血脂有較好的改善作用，說明其在開發(fā)預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥藥物方面有著良好的前景。

現(xiàn)代研究表明，2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展都與機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[25-30]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病大鼠模型的血清中MDA、NO含量升高，SOD、CAT、GSH-Px活力下降表明機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)失常，處于脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)。與模型組相比，DTP組糖尿病大鼠體內(nèi)的MDA和NO濃度及GSH-Px活力均無顯著改善（P＞0.05），但能顯著增加SOD和CAT活力，說明佛手山藥多糖可能通過增強(qiáng)SOD和CAT活力而起到降糖脂作用，但具體的降糖脂機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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Effect of Dioscorea opposita Thunb. Polysaccharide on Glycolipid Metabolism and Oxidative Stress in Type 2 Diabetic Rats

ZHI Fei1,2, XING Qichang1, WANG Ying1, CAI Yu1, YAN Chunchao1, CHEN Yunzhong1,*
(1. College of Pharmacy, Hubei University of Chinese Medicine, Wuhan 430065, China; 2. School of Biology and Pharmaceutical Engineering, Wuhan Polytechnic University, Wuhan 430023, China)

Objective: To investigate the effect of Dioscorea opposita Thunb. polysaccharide (DTP) extracted from the rhizomes of the ‘Foshou’ cultivar on glycolipid metabolism and oxidative stress in type 2 diabetic rats. Methods: A rat model of type 2 diabetes mellitus (T2DM) was constructed by feeding SD rats a high-fat diet and intraperitoneal injection of streptozocin into them at a dose of 40 mg/kg. The model rats were randomly divided into model control group (MC), positive control group (PC) (metformin at 150 mg/(kg·d)), DTP group (400 mg/(kg·d)), and normal control group (NC). During an administration period of six weeks, the general condition of rats was observed. Body weight, hepatic glycogen, blood glucose, and triacylglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), HDL-C, malonaldehyde (MDA), nitric oxide (NO) and the activties of superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GSH-Px) in serum were tested. Results: Compared with the model group, DTP effetively lowered fasting blood glucose levels in rats with experimental T2DM, highly signif i cantly reduced serum TC and LDL-C levels, signif i cantly decreased serum TG levels, and signif i cantly enhanced the activities of SOD and CAT, but it had no signif i cant impacts on hepatic glycogen, serum HDL-C, MDA and NO levels or serum GSH-Px activity. Conclusion: DTP shows a signif i cant hypoglycemic effect on T2DM rats, and can regulate lipid metabolic disorders and the underlying mechanism may be associated with the enhanced activities of CAT and SOD.

Dioscorea opposita Thunb.; polysaccharide; type 2 diabetes; blood glucose; blood lipids

10.7506/spkx1002-6630-201705043

中圖分類號(hào)：R965.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1002-6630（2017）05-0262-05

植飛, 邢琪昌, 汪瑩, 等. 佛手山藥多糖對(duì)2型糖尿病大鼠糖脂代謝及氧化應(yīng)激的影響[J]. 食品科學(xué), 2017, 38(5): 262-266. DOI:10.7506/spkx1002-6630-201705043. http://www.spkx.net.cn

ZHI Fei, XING Qichang, WANG Ying, et al. Effect of Dioscorea opposita Thunb. polysaccharide on glycolipid metabolism and oxidative stress in type 2 diabetic rats[J]. Food Science, 2017, 38(5): 262-266. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201705043. http://www.spkx.net.cn

2016-03-05

植飛（1972—），女，博士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幮镔|(zhì)基礎(chǔ)研究及藥物制劑。E-mail：fzhi@whpu.edu.cn

*通信作者：陳運(yùn)中（1962—），男，教授，博士，研究方向?yàn)橹兴帍?fù)方及其物質(zhì)基礎(chǔ)。E-mail：chyzh6204@126.com