新型1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物的合成及其抑菌活性

陳美航, 王曉斌, 吳文能

(1. 銅仁學院 材料與化學工程學院，貴州 銅仁 554300； 2. 貴州大學 精細化工研究開發中心 綠色農藥與農業生物工程國家重點實驗室培育基地 教育部綠色農藥與生物工程重點實驗室，貴州 貴陽 550025；3. 貴陽學院 食品與制藥工程學院，貴州 貴陽 550005)

·研究論文·

新型1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物的合成及其抑菌活性

陳美航1*, 王曉斌2, 吳文能3

(1. 銅仁學院 材料與化學工程學院，貴州 銅仁 554300； 2. 貴州大學 精細化工研究開發中心 綠色農藥與農業生物工程國家重點實驗室培育基地 教育部綠色農藥與生物工程重點實驗室，貴州 貴陽 550025；3. 貴陽學院 食品與制藥工程學院，貴州 貴陽 550005)

以4-羥基香豆素為原料，經氯化、醚化和異硫氰酸化3步反應制得中間體——4-(4-異硫氰酸酯苯氧基)香豆素(3)； 3與取代芳香胺經加成反應合成了9個新型的1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物(4a～4i)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和MS(ESI)表征。采用渾濁度法測試了4的抑菌活性。結果表明：4a、 4b、 4e和4f抑制煙草青枯菌活性EC50值分別為112.02、 121.39、 88.72和86.90 μg·mL-1，優于噻菌銅(130.25 μg·mL-1)； 4a、 4b、 4e和4f抑制番茄青枯菌活性EC50值分別為107.89、 110.69、 82.43和82.48 μg·mL-1，優于噻菌銅(123.94 μg·mL-1)。

香豆素; 硫脲類衍生物; 合成; 抑菌活性

硫脲及其衍生物具有廣泛的生物活性，如抗癌[1]、抗病毒[2]、殺蟲[3]、除草[4]及植物生長調節[5]等。近年來有大量的文獻報道了硫脲類衍生物具有抗菌活性[6-8]而備受關注。其合成方法有多種，通常以異硫氰酸酯和胺為原料。時蕾等[9]將1-氨基-3,4-二(吲哚-3-基)-3-吡咯啉-2.5-二酮與異硫氰酸酯反應合成了具有抗腫瘤活性的雙吲哚馬來酰亞胺硫脲化合物。

香豆素及其衍生物廣泛存在于自然界中，研究發現該類衍生物具有抗腫瘤[10]、抗HIV[11]、抗菌[12]、抗氧化[13]、除草[14]等活性。本課題組前期合成了一系列新型含香豆素的席夫堿類衍生物[15]，生物活性測試結果表明，該香豆素衍生物具有抑制水稻白葉枯病病原菌和柑橘潰瘍病病原菌的活性。

本文以4-羥基香豆素為原料，經三氯氧磷氯化生成4-氯香豆素(1)； 1經醚化反應制得4-(4-氨基苯氧基)香豆素(2)； 2經異硫氰酸化生成4-(4-異硫氰酸酯苯氧基)香豆素(3)； 3與芳胺經加成反應合成了9個新型的1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物(4a～4i， Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR， IR和MS(ESI)表征。采用渾濁度法對目標化合物進行抑制水稻白葉枯病病原菌和柑橘潰瘍病病原菌活性測試。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X-4型數字顯微熔點儀(溫度計未校正)；JEOL-ECX500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；IR Affinity-1S型傅里葉變換紅外分光光度計(KBr壓片)；ZF-1型臺式三用紫外分析儀。

1和2參考文獻[15]方法制備；4-羥基香豆素，純度≥98%；硫光氣，純度≥95%；對氨基酚，純度≥98%；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應瓶中加入2 5.06 g(20 mmol)，三乙胺1.5 mL和氯苯70.0 mL，升溫至35 ℃，緩慢滴加硫光氣2.04 mL(24 mmol)和氯苯50.0 mL，滴畢，繼續反應8 h(TLC監測)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑，向殘留物中加水并攪拌，過濾，濾餅經無水乙醇重結晶得白色固體3 4.72 g,收率81%， m.p. 147～148 ℃；1H NMRδ： 5.26(s, 1H, 3-H), 6.98(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.16(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.48～7.43(m, 2H, 6,8-H), 7.74(t,J=8.0 Hz, 1H, 7-H), 8.03(d,J=8.5 Hz, 1H, 5-H);13C NMRδ: 93.21, 115.31, 117.25, 122.31, 123.48, 125.10, 128.22,131.16, 133.35, 136.69, 151.52, 154.16, 161.35, 165.93。

Scheme 1

(2) 4a～4i的合成通法

在反應瓶中加入3 0. 295 g(1.0 mmol)， 4-取代苯胺1.1 mmol和四氫呋喃15 mL，于室溫反應1～3 h反應(TLC監測)。減壓除去溶劑得白色固體，干燥，用甲醇重結晶得白色固體4a～4i。

1-(4-甲基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4a)： m.p. 172～174 ℃,收率 89%;1H NMRδ: 2.25(s, 3H, CH3), 5.26(s, 1H, 3-H), 7.18 (d,J=5.5 Hz, 2H, ArH), 7.24(d,J=6.0 Hz, 2H, ArH), 7.30(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.45～7.48(m, 2H, 6,8-H), 7.60(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.73(t,J=7.0 Hz, 1H, 7-H), 8.03 (d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.39(s, 1H, OPhNH), 9.80(s, 1H, ArNH);13C NMRδ： 18.42, 93.42, 115.33, 117.13, 121.92, 123.55, 125.06, 126.46, 126.66, 127.14, 128.64, 130.88, 133.93, 135.49, 138.39, 149.09, 153.64, 161.74, 166.54, 181.12; IRν: 3 339, 3 116, 1 701, 1 620, 1 606, 1 541, 1 386, 1 219, 1 146 cm-1; MS(ESI)m/z： 425.1{[M+Na]+}。

1-(4-乙基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4b)： m.p. 175～176 ℃,收率 84%;1H NMRδ: 1.16(t,J=7.0 Hz, 3H, CH3), 2.56～1.59(m, 2H, CH2), 5.26(s, 1H, 3-H), 7.17(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.30(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.35(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.44～7.49(m, 2H, 6,8-H), 7.61(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.73(t,J=7.0 Hz, 1H, 7-H), 8.03(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.78(s, 1H, OPhNH), 9.83(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 16.16, 28.21, 93.39, 115.33, 117.14, 121.61, 123.54, 124.64, 125.06, 126.15, 129.29, 133.94, 137.47, 138.55, 140.81, 148.92, 153.64, 161.73, 166.53, 180.33; IRν: 3 337, 3 136, 1 708, 1 625, 1 606, 1 538, 1 388, 1 219, 1 149 cm-1; MS(ESI)m/z： 439.3{[M+Na]+}。

1-(4-異丙基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4c)： m.p. 175～176 ℃,收率80%;1H NMRδ: 1.19(s, 3H, CH3), 1.21(s, 3H, CH3), 2.86～2.89(m, 1H, CH), 5.26(s, 1H, 3-H), 7.21(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.32(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.36(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.46～7.50 (m, 2H, 6,8-H), 7.62(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.74(t,J=8.5 Hz, 1H, 7-H), 8.04(d,J=8.0 Hz, 1H, 5-H), 9.81(s, 1H, OPhNH), 9.89(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 24.48, 33.51, 93.35, 115.29, 117.16, 121.16, 123.55, 124.61, 125.55, 126.16, 126.84, 133.97, 137.53, 138.53, 145.41, 148.89, 153.62, 161.75, 166.56, 180.25; IRν: 3 336, 3 145, 1 707, 1 624, 1 606, 1 560, 1 386, 1 229, 1 144 cm-1; MS(ESI)m/z： 453.2{[M+Na]+}。

1-(4-正丁基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4d)： m.p. 185～186 ℃,收率 76%;1H NMRδ: 1.13(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 1.53～1.56(m, 2H, CH2), 2.53(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 5.26(s, 1H, 3-H), 7.14(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.31(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.34(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.44～7.49(m, 2H, coumarin-6,8- H), 7.61(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.73(t,J=7.0 Hz, 1H, 7-H), 8.03(d,J=8.0 Hz, 1H, 5-H), 9.77(s, 1H, OPhNH), 9.84(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 14.31, 22.28, 33.68, 34.84, 93.39, 115.33, 117.14, 121.84, 123.54, 124.55, 125.06, 126.16, 128.81, 133.94, 137.44, 138.52, 139.38, 148.93, 153.64, 161.73, 166.53, 180.30; IRν: 3 334, 3 124, 1 715, 1 625, 1 606, 1 538, 1 384, 1 225, 1 142 cm-1; MS(ESI)m/z： 467.2{[M+Na]+}。

1-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4e)：白色固體, m.p. 183～185 ℃,收率 85%;1H NMRδ: 3.74(s, 3H, OCH3), 5.26(s, 1H, 3-H), 6.90(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.30(d,J=8.0 Hz, 4H, ArH), 7.43～7.48(m, 2H, coumarin-6,8-H), 7.60(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.72(t,J=7.5 Hz, 1H, 7-H), 8.02(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.65(s, 1H, OPhNH), 9.74(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 55.79, 93.40, 114.25, 115.34, 117.14, 121.84, 123.54, 125.06, 126.24, 132.61, 133.94, 138.53, 148.93, 153.64, 157.25, 161.74, 166.54, 180.64; IRν: 3 332, 3 147, 1 701, 1 624, 1 606, 1 538, 1 389, 1 222, 1 143 cm-1; MS(ESI)m/z： 431.5{[M+Na]+}。

1-(4-乙氧基苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4f)： m.p. 190～191 ℃,收率 81%;1H NMRδ: 1.30(t,J=7.5 Hz, 3H, CH3), 3.98～4.02(m, 2H, OCH2), 5.26(s, 1H, 3-H), 6.88(d,J=9.5 Hz, 1H, ArH), 7.29(d,J=8.5 Hz, 4H, ArH), 7.46～7.49(m, 2H, 6,8-H), 7.59(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.73(t,J=7.5 Hz, 1H, 7-H), 8.03(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.68(s, 1H, OPhNH), 9.79(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 15.24, 63.67, 93.35, 114.25, 114.68, 115.29, 117.15, 121.88, 123.55, 125.09, 126.27, 126.58, 126.77, 132.44, 133.97, 138.50, 148.90, 153.61, 156.49, 161.76, 166.57, 180.52; IRν: 3 336, 3 151, 1 717, 1 625, 1 606, 1 539, 1 382, 1 220, 1 145 cm-1; MS(ESI)m/z： 455.7{[M+Na]+}。

1-(4-氟苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4g)： m.p. 185～187 ℃,收率 73%;1H NMRδ: 5.26(s, 1H, 3-H), 7.16(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.32(d,J=6.5 Hz, 2H, ArH), 7.45～7.48(m, 4H, 6,8-H, ArH), 7.60(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.73(t,J=8.0 Hz, 1H, 7-H), 8.03(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.80(s, 1H, OPhNH), 9.93(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 93.41, 115.31, 115.72, 117.15, 121.97, 123.55, 125.08, 126.32, 127.02, 127.08, 133.96, 136.21, 138.32, 149.08, 153.63, 161.74, 166.53, 180.72; IRν: 3 333, 3 175, 1 732, 1 624, 1 606, 1 538, 1 382, 1 223, 1 145 cm-1; MS(ESI)m/z： 429.4{[M+Na]+}。

1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4h)： m.p. 197～199 ℃,收率 68%;1H NMRδ: 5.26(s, 1H, 3-H), 7.23(d,J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.31(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.43～7.47(m, 4H, 6,8-H, ArH), 7.58(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.74(t,J=8.0 Hz, 1H, 7-H), 8.02(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.91(s, 1H, OPhNH), 10.03(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 93.42, 116.01, 117.25, 122.09, 123.34, 125.83, 125.14, 126.15, 126.23, 135.22, 138.115, 139.22, 149.21, 152.12, 153.38, 155.83, 161.74, 166.48, 181.22; IRν: 3 337, 3 150, 1 727, 1 629, 1 606, 1 547, 1 385, 1 222, 1 128 cm-1; MS(ESI)m/z： 445.2{[M+Na]+}。

1-(4-溴苯基)-3-[4-(4-氧香豆素)苯基]硫脲(4i)： m.p. 215～217 ℃,收率 60%;1H NMRδ: 5.26(s, 1H, 3-H), 7.18(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.32(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.44～7.48(m, 4H, 6,8-H, ArH), 7.61(d,J=7.0 Hz, 2H, ArH), 7.71(t,J=8.0 Hz, 1H, 7-H), 8.02(d,J=7.5 Hz, 1H, 5-H), 9.79(s, 1H, OPhNH), 9.98(s, 1H, ArNH);13C NMRδ: 93.29, 115.37, 116.67, 117.34, 122.03, 123.43, 125.27, 127.03, 127.55, 128.39, 133.22, 137.12, 138.52, 149.80, 153.36, 161.47, 166.35, 181.26; IRν: 3 332, 3 172, 1 729, 1 623, 1 606, 1 541, 1 389, 1 226, 1 142 cm-1; MS(ESI)m/z： 490.0{[M+Na]+}。

1.3 抑菌生物活性測試

采用渾濁度法，在藥劑濃度為100和200 μg·mL-1時，以水稻白葉枯病病原菌和柑橘潰瘍病病原菌為供試菌株，對目標化合物4a～4i進行了抑菌活性的測定，以商品藥劑噻唑酮為對照藥劑。采用濃度倍減法將部分供試化合物用溶劑配制成5個質量濃度，采用濁度法測定各個質量濃度抑制率，每處理重復三次，計算藥劑對病原菌的有效抑制中濃度(EC50)值[16]。

2 結果與討論

2.1 表征

在4的1H NMR譜圖(圖略)中可以看出，δ5.26處吸收峰為香豆素環上3-H的特征吸收峰；δ9.65～10.03處吸收峰為—NHCSNH—的特征吸收峰；由4的13C NMR(圖略)可以看出，δ180.25～181.26處吸收峰為—NHCSNH—的特征吸收峰；由IR譜圖(圖略)可以看出，1 128～1 149 cm-1處吸收峰為—NHCSNH—中C=S伸縮振動吸收峰；1 701～1 747 cm-1處吸收峰為—OC=O—的C=O伸縮振動吸收峰；3 116～3 339 cm-1處吸收峰為—NHCSNH—中NH的伸縮振動吸收峰。

2.2 抑菌活性

采用渾濁度法，在藥劑濃度為100和200 μg·mL-1時，以水稻白葉枯病病原菌和柑橘潰瘍病病原菌為供試菌株，測定4a～4i的抑菌活性。結果見表1。

表1 4a～4i的抑菌活性*

*A: 水稻白葉枯病病原菌, B: 柑橘潰瘍病病原菌。

由表1可以看出，當濃度為100 μg·mL-1時，化合物4a, 4b, 4e和4f對水稻白葉枯菌的抑制率分別為48.2%, 42.3%, 56.2%和59.2%，優于對照藥劑噻菌銅(40.2%)；當濃度為200 μg·mL-1時，化合物4a, 4b, 4e和4f對水稻白葉枯病病原菌的抑制率分別為88.3%, 81.5%, 93.2%和94.7%，均優于噻菌銅(69.8%)。此外，當濃度為100 μg·mL-1時，化合物4a, 4b, 4e和4f對柑橘潰瘍病病原菌的抑制率分別為53.4%, 53.3%, 60.9%和59.1%優于噻菌銅的活性(42.6%)。當濃度為200 μg·mL-1時，化合物4a, 4b, 4e和4f對柑橘潰瘍病病原菌的抑制率分別為89.1%, 85.6%, 94.8%和97.1%，優于噻菌銅的活性(72.8%)。濃度為100 和200 μg·mL-1時，化合物4c, 4d, 4g, 4h和4i對水稻白葉枯菌和柑橘潰瘍病病原菌的抑制率，均低于噻菌銅的活性。

選擇抑菌活性高的4個化合物4a, 4b, 4e和4f測試抑制水稻白葉枯病病原菌和柑橘潰瘍病病原菌活性EC50值,結果見表2。從表2可見，4a, 4b, 4e和4f抑制水稻白葉枯病病原菌活性EC50值分別為112.02, 121.39, 88.72和86.90 μg·mL-1，優于噻菌銅(130.25 μg·mL-1)； 4a, 4b, 4e和4f抑制柑橘潰瘍病病原菌活性EC50值分別為107.89, 110.69, 82.43和82.48 μg·mL-1，優于噻菌銅(123.94 μg·mL-1)。

表2 部分目標化合物的抗菌活性EC50值

*A: 水稻白葉枯病病原菌, B: 柑橘潰瘍病病原菌。

以4-羥基香豆素為起始原料，合成了9個新型的1-(4-取代苯基)-3-(4-(4-氧香豆素基)苯基)硫脲衍生物(4a～4i)。采用渾濁度法測試了4的抑菌活性。結果表明：4a， 4b， 4e和4f抑制煙草青枯菌活性EC50值分別為112.02， 121.39， 88.72和86.90 μg·mL-1，優于噻菌銅(130.25 μg·mL-1)； 4a， 4b， 4e和4f抑制番茄青枯菌活性EC50值分別為107.89， 110.69， 82.43和82.48 μg·mL-1，優于噻菌銅(123.94 μg·mL-1)。

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Synthesis and Antibacterial Activities of Novel 1-(4-Substitutedphenyl)-3-{4-[(2-oxo-2H-chromen-4-yl)oxy] phenyl}thiourea Derivatives

CHEN Mei-hang1*, WANG Xiao-bin2, WU Wen-neng3

(1. Material and Chemistry Engineering Institution, Tongren College, Tongren 554300， China; 2. Key Laboratory of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering, Ministry of Education, State Key Laboratory Breeding Base of Green Pesticide and Agricultural Bioengineering, Center for Research and Development of Fine Chemicals, Guizhou University, Guiyang 550025， China; 3. Food and Pharmaceutical Engineering Institution, Guiyang College, Guiyang 550005， China)

The intermediate, 4-(4-isothiocyanatophenoxy)-2H-chromen-2-one(3) was synthesized from 4-hydroxycoumarinviachloride, etherification, and isothiocyanate reactions. Nine novel 1-(4-substitutedphenyl)-3-{4-[(2-oxo-2H-chromen-4-yl)oxy]phenyl}thiourea derivatives(4a～4i) were obtained by the addition reaction of 3 with substituted aromatic amines. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and MS(ESI). Antibacterial activities of 4 againstXanthomonasoryzaepv.oryzae(Xoo) andXanthomonascitrisubsp.Citri(Xcc) were evaluated by the turbidimeter test. The results indicated that 4a, 4b, 4e and 4f showed excellent antibacterial activities againstXoowith EC50of 112.02, 121.39, 88.72 and 86.90 μg·mL-1, respectively, which were better than that of thiodi-azole-copper (130.25 μg·mL-1). 4a, 4b, 4e and 4f showed excellent antibacterial activities againstXccwith EC50of 107.89, 110.69, 82.43 and 82.48 μg·mL-1, respectively, which were better than that of thiodiazole-copper (123.94 μg·mL-1).

coumarin; thiourea derivative; synthesis; antibacterial activity

2016-12-12

貴州省科學技術資金資助項目([2011]2080， [2016]1006)； 銅仁學院博士基金資助項目(trxyDH1618)

陳美航(1978-)，男，土家族，貴州銅仁人，博士，主要從事新農藥和新醫藥的創制研究。 E-mail: chenmeihang0123@126.com

O626.2

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.03.16308