子宮內膜增生癥的研究進展

郭國霞

（山西醫科大學，山西 太原 030000）

?綜 述?

子宮內膜增生癥的研究進展

郭國霞

（山西醫科大學，山西 太原 030000）

子宮內膜增生癥是目前較為常見的一種婦科內分泌疾病，同時是癌前病變，隨著發病的年輕化，及早的診治非常重要。目前對于子宮內膜增生癥的發病機制尚不十分清楚，治療方法目前主要以藥物治療及手術治療為主，本文將主要針對子宮內膜增生癥目前研究進展做一綜述。

子宮內膜增生癥；雄激素；雌激素；孕激素

子宮內膜增生癥是婦科內分泌較常見的一種疾病，近年來發病率逐年升高，各個年齡段均可發生，目前病因并不十分清楚，絕大多數研究認為子宮內膜增生是長期受雌激素刺激而又缺乏孕激素拮抗所造成的子宮內膜腺體與間質的增殖性生長[1]。世界衛生組織將子宮內膜增生分為不伴非典型性的子宮內膜增生、非典型增生，Horn及Lacey等認為單純性增生與復雜性增生很少發生癌變，不典型增生癌變率為8%～52%，故正確處理子宮內膜增生癥可以有效預防子宮內膜癌的發生。

盡管國內外諸多學者對子宮內膜增生癥進行研究，但其發病原因仍不清楚，怎樣從臨床上、病理上識別惡變的高危因素、臨床表現并給予恰當的治療，一直是長期研究的問題，本文將對其發生的高危因素及目前研究進展做一綜述。

1 子宮內膜增生癥發生的高危因素

1.1 雌激素長期作用

子宮內膜增生癥認為是一種激素依賴性病變，原位雌激素合成在人類子宮內膜癌的發生發展中起關鍵作用已被認同。雌激素是一種類固醇類激素，可以促進子宮內膜增生，與雌激素受體結合后變構形成二聚體，與ER反應元件相結合，激活基因的轉錄，促進子宮內膜和間質細胞的有絲分裂，引起子宮內膜基底層和功能層腺體、間質和血管增生和增厚，參與子宮內膜的增值和修復[2]。Kim H I認為由雌激素作用增加和或孕激素作用減少引起的失衡會導致子宮內膜增生異常和子宮內膜腺癌[3]。

1.2 肥胖、高血壓、糖尿病等代謝性疾病

肥胖、高血壓、糖尿病稱為子宮內膜癌的三聯征，肥胖患者腺外轉化增強，一方面降低血中激素蛋白水平，血中游離雌激素水平身高，另一方面女性脂肪組織是雌激素腺外轉化的重要場所，脂肪組織中的芳香化酶可將雄激素轉化為雌激素，且肥胖者體內有儲存雌激素的功能[4]-[5]。

糖尿病，尤其是2型，一直被認為是子宮內膜癌的一個獨立危險因素，隨著風險大約翻了一番（OR 2.1；95% CI 1.40，14-3.41）[6]。糖尿病患者體內高胰島素間接引起性激素水平變化，胰島素與雌激素交叉協同作用于子宮內膜，促進其增值抑制起凋亡[7]。

牛建清等研究高血壓合并子宮內膜病變發生率為44.5%，具體機制目前尚不明確，有待進一步考證[8]。

1.3 多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合癥是一種最常見的婦科內分泌疾病之一，是長期無排卵和高雄激素、胰島素抵抗為特征的內分泌綜合癥，PCOS 患者由于酶的活性改變或數量異常造成卵巢中類固醇合成障礙，導致雄激素水平升高，雄激素轉化為雌激素的幾率更高，且無排卵，造成子宮內膜長期受雌激素刺激，子宮內膜病變發生的風險隨之增加[9]。

胰島素本身是一種生長調節因子，與雌二醇激素在刺激子宮內膜增生作用上有協同作用，而胰島素與胰島素受體結合后亦能促進子宮內膜增生，原因在于：首先，高濃度的胰島素可抑制肝臟合成性激素結合球蛋白，SHBG下降提高了游離的雌激素和雄激素水平；其次，二者結合后酪氨酸磷酸化，增強細胞內糖代謝活動及細胞有絲分裂，進一步促進了子宮內膜增生[10]。

有研究表明約有50%的PCOS患者有高雄激素血癥，30%的PCOS患者有子宮內膜增生，PCOS患者患子宮內膜癌的風險是普通人群的4倍。

1.4 不育、不產等

不育、未產、延遲絕經（52歲以后絕經）、有癌家族史、多發癌、卵巢癌等均可使子宮內膜病變的風險增加。

2 子宮內膜增生癥的臨床表現

子宮內膜增生癥與子宮內膜癌患者以異常子宮出血或排液為最常見的臨床表現。

2.1 異常子宮出血

異常子宮出血是此病最常見的臨床表現。育齡婦女可表現為月經經期、周期紊亂，月經量變化；月經規則伴經間期出血；規則月經但經量增多或延長；絕經后陰道出血為絕經后子宮內膜癌的主要癥狀，絕經時間越長而出現陰道出血者發生子宮內膜癌風險越大[11]。

2.2 陰道異常排液

陰道異常排液多為血性液體或漿液性分泌物，合并感染則有膿血性排液、惡臭。

2.3 下腹疼痛及其他

宮腔積膿或積液引起下腹疼痛，晚期可出現貧血、消瘦及惡病質等相應癥狀。

3 子宮內膜增生癥的研究進展

子宮內膜增生癥是一種癌前病變，其中年輕患者中有60%～70%尚未生育，不少患者渴求保留生育功能。對于子宮內膜增生癥患者治療以藥物治療為主。

3.1 雌、孕激素作用機制

（1）以往對于子宮內膜增生癥最常見的就是孕激素長期治療法，孕激素通過抑制雌激素受體的表達和促進雌激素受體蛋白的降解，使雌激素受體量下降，調控由雌激素介導的子宮內膜細胞的增值同時促進細胞分化，對子宮內膜增生起到抑制作用。在一段時間內孕激素療法被廣泛推廣，但是長期治療后追蹤隨訪發現采用孕激素治療具有服藥時間過長，對肝腎功能造成直接、間接影響，患者的耐藥性、依賴性都較低等缺憾。且口服避孕藥治療子宮內膜增生有14%～30%的復發率，大劑量的避孕藥還會引起許多副反應，如增加體質量、水腫、高血糖、血栓栓塞等后遺癥[12]。

（2）左炔諾孕酮宮內緩釋系統，簡稱曼月樂，始于20世紀90年代歐洲地區，是一種新型的避孕緩釋裝置，每天固定釋放左炔諾孕酮20 ug進入宮腔，孕激素在宮腔發揮作用，一方面有效抑制子宮內膜增生，使其向子宮內膜分泌期轉化；另一方面抑制雌激素受體合成，使子宮內膜對雌二醇敏感性降低，從而抑制子宮內膜增生。局部發揮作用，減少了對全身各個方面的影響。但是會有陰道點滴出血、腰骶部酸痛的不適癥狀[13]。

3.2 雌激素、雄激素、雄激素受體

3.2.1 雄激素

近年來雄激素對子宮內膜的生物學作用被更多人關注。雄激素是一種類固醇激素，在女性主要來源于腎上腺分泌，也有一部分來源于卵巢，主要成分是睪酮。雄激素與雌激素之間存在一種芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促進芳香化酶的活性，使其轉化為雌激素，作用于子宮內膜使其增生，且有研究顯示雄激素可能具有抗細胞增殖的效應，從而有學者提出，雄激素效應（指雄激素作用后所產生的一 系列病理生理反應）可作為疾病治療的潛在靶點。雄激素在靶組織器官中行使其生物學功能只能在雄激素受體的介導下進行，雄激素受體是雄激素代謝和發揮作用過程的中心環節[14-15]。

3.2.2 雄激素受體

雄激素受體是一種配體依賴性的反式轉錄調節蛋白，屬于受配體激活的細胞內轉錄調節因子。它即可以在胞質中調控信號通路，也可以在胞核內直接調控靶基因。國內外研究發現AR在各種腫瘤中異常表達，尤其在依賴性腫瘤的發生、發展中起重要作用，研究有效針對AR的靶向治療是激素依賴性疾病治療的熱門方向[16]。孫丹丹、薛鳳霞等研究表明AR在正常子宮內膜、非典型增生子宮內膜、子宮內膜癌組織中均有表達，從正常子宮內膜到非典型增生子宮內膜再到子宮內膜癌的進展過程中，AR表達陽性率呈明顯的增高趨勢（陽性率分別為26.8%、38.9%、41.1%），提示AR過度表達在子宮內膜病變過程中起著一定的作用，AR與雌激素受體、孕激素受體蛋白的表達均呈正相關[17]。

AR發揮作用主要是通過其構象改變，AR在激活狀態下，與循環中的雄激素（睪酮、雙氫睪酮）等結合，AR進一步形成二聚體，當其酪氨酸激酶發生磷酸化后，AR進入細胞核，AR DNA結合區域與雄激素反應元件結合，從而直接調控靶基因的轉錄，進而直接影響DNA的合成，細胞生長受到抑制，起到抑制子宮內膜增生的作用。AR可能是一個臨床相關的預后指標和潛在的治療目標[18]。

子宮內膜增生癥局部雄激素的作用更傾向于轉化為雌激素作用，但雄激素是否可以直接作用于子宮內膜，或雌激素是否可作為雄激素前體亦單獨作用于，目前仍不清楚。因案例研究較少，還需要進一步探討雄激素、雄激素受體在其中作用。

4 小 結

我國流行病學研究結果顯示，近年來隨著經濟水平發展、營養水平提高、生活習慣改變，子宮內膜增生癥患病率逐年升高，大多數子宮內膜增生癥的病例是無法預防的，但是盡可能減少危險因素并將保護因素引入生活方式，如一方面應該針對高危人群進行健康教育，并廣泛普及基本知識，強烈鼓勵從事有規律的體力活動，維持健康的體重等，做到提早預防、早期發現、早期治療。另一方面應該廣泛收集資料，對子宮內膜增生癥患者治療做進一步隨訪，對于治療效果做進一步對比，以便得到更多更有利的證據，為臨床上更好的治療做準備。

[1] 張 晗,李 軍,畢富璽,等.子宮內膜增生的現代研究進展[J].內蒙古中醫藥,2014,33(7):134-135.

[2] 徐 潔.雌激素受體及基質金屬蛋白酶-9在宮腔粘連中的表達意義[D].南方醫科大學,2015.

[3] OnyangoT B,Kopperud R,Berg A,et al.Androgen receptor as potential therapeutic target in metastatic endometrial cancer[J].Onc otarget,2016,7(31):49289-49298.

[4] 李曉紅,李 瑾,易 紅.肥胖對子宮內膜的影響[J].贛南醫學院學報,2012,32(2):203-205.

[5] 田冬珍,但 陽.肥胖患者胰島素抵抗與無排卵型月經失調的關系[J].中華內分泌代謝雜志,2004,20(4):335-335.

[6] Lucenteforte E,Bosetti C,Talamini R,et al.Diabetes and endometrial cancer:effect modification by body weight,physical activity and hypertension[J].British journal of cancer,2007,97(7):995-998.

[7] Yuan C,Liu X,Mao Y,et al.Polycystic ovary syndrome patients with high BMI tend to have functional disorders of androgen excess:a prospective study[J].Journal of biomedicalresearch,2016,30(3):197.

[8] 李希麗.子宮內膜癌與代謝綜合征組分的臨床分析[D].廣西醫科大學,2015.

[9] 胡仲梅,張明哲,楊 靖,等.卵巢多囊樣改變及多囊卵巢綜合征患者臨床特征研究進展[J].現代醫藥衛生,2015,31(6):865-867.

[10] 趙 敬,薛鳳霞,華紹芳,等.胰島素對子宮內膜癌細胞增殖和凋亡的影響[J].中華婦產科雜志,2007,42(10):696-700.

[11] 周應芳.子宮內膜異位癥的臨床診斷和治療[J].中華婦產科雜志,2005,40(1):67-70.

[12] Yang H P,Bosquet J G,Li Q,et al.Common genetic variation in the sex hormone metabolic pathway and endometrial cancer risk:pathway-based evaluation of candidate genes[J].Carcinogenes is,2010,31(5):827-833.

[13] 郭 靜,王勁紅,楊 丹,等.左炔諾孕酮宮內緩釋系統和口服避孕藥預防子宮內膜息肉術后復發的臨床療效比較[J].中國醫藥,2016(06):882-886.

[14] 張紅媛,胡元晶,曲芃芃.雄激素在子宮內膜癌發病中作用的研究進展[J].

[15] Yang H P,Garcia-Closas M,Lacey J V,et al.Genetic variation in the androgen receptor gene and endometrial cancer risk[J].Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention,2009,18(2):585-589.

[16] Ito K,Miki Y,Suzuki T,et al.In situ androgen and estrogen biosynthesis in endometrial cancer:focus on androgen actions and intratumoral production[J].Endocrine-Related Cancer,2016:ERC-15-0470.

[17] 孫丹丹,王穎梅,張慧英,等.子宮內膜癌雄激素受體表達及臨床意義[J].實用婦產科雜志,2012,2:026.

[18] 邱美婷,萬小平.雄激素受體在激素依賴性腫瘤中的研究進展[J].醫學綜述,2015,21(9):1543-1546.

R711.3

A

ISSN.2095-8803.2017.11.7.03

本文編輯：劉帥帥