高壓氧治療腦外傷的研究進展

尹云玉，修光輝，凌 斌，孫 潔

(昆明醫科大學第四附屬醫院重癥醫學科，昆明650021)

高壓氧治療腦外傷的研究進展

尹云玉，修光輝，凌 斌，孫 潔

(昆明醫科大學第四附屬醫院重癥醫學科，昆明650021)

腦外傷(TBI)是由外傷引起的腦組織結構和功能嚴重損害的疾病，其發生率以及嚴重程度受到世界各國醫學界的廣泛重視。如何降低TBI的致殘率、病死率及減輕后遺癥成為急救醫學研究的一個重要課題。高壓氧治療TBI在臨床上廣泛應用，涉及維護腦組織功能、減輕并發癥及后遺癥等領域。了解高壓氧的合理應用及相關機制有利于評估高壓氧對TBI的利弊，更好地應用并發揮其治療效果。文章就高壓氧治療TBI的研究進展作一綜述。

腦外傷； 高壓氧； 并發癥； 后遺癥； 治療時機

腦外傷(TBI)是頭部受到外界暴力所造成的損傷。全球每年有580萬人口死于TBI，占世界死亡人口的10%[1]，呈逐年增長趨勢。TBI可能導致呼吸道梗阻、中樞性呼吸暫停、肺部感染、癲癇、腦積水、腦外傷后綜合征、低顱壓綜合征等一系列并發癥，而后期往往出現認知障礙、語言障礙等多種后遺癥，給患者的生活帶來諸多困擾。高壓氧能夠改善受損腦組織的氧供、降低顱內壓、減輕腦組織水腫、促進血管再生和防止繼發性腦損傷等。近年來，陸續有高壓氧對TBI的治療作用研究的報道。筆者就高壓氧治療TBI的研究進展作一綜述。

1 高壓氧治療在TBI中的應用

高壓氧用于臨床輔助治療TBI已有多年的歷史，在傷后急性期有明顯的療效。有研究[2]發現，與常規藥物治療組比較，50例重癥顱腦外傷患者給予3個療程的高壓氧治療，療效更為顯著。許少平[3]研究顯示，高壓氧組患者治療后格拉斯哥昏迷(GCS)評分、日常生活活動(ADL)評分均高于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。高壓氧應用于顱腦外傷療效明確，其治療作用主要體現在以下幾方面：

1)保護神經細胞：TBI患者往往存在腦實質的損傷，維持神經細胞的活性是大腦發揮功能的基礎。高壓氧能夠促進TBI患者的神經功能修復，可明顯減少受損區域神經細胞的凋亡[4-5]，其主要機制包括：①高壓氧能夠刺激TBI患者的神經細胞，使其活性增強。②高壓氧誘導沉默信息調節因子1(SIRT 1)的產生及B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)基因的表達，增強大腦對缺血-再灌注的耐受力，從而減少神經細胞凋亡。③高壓氧治療TBI能夠抑制受損皮質轉化生長因子β-誘導因子(TGIF)的表達，同時提高轉化生長因子-β1(TGF-β1)的表達水平，這兩種效應均可減輕神經細胞的凋亡。④半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在神經細胞凋亡過程中起著重要的作用。TBI患者給予高壓氧治療，能夠下調Caspase-3的表達水平，減少受損大腦區域神經細胞的凋亡[4-6]。另外，TBI患者受傷初期多表現為腦水腫、高顱內壓、大腦缺血缺氧，到后期可能出現缺血-再灌注損傷及一系列繼發性損傷。有文獻[7]報道，高壓氧處理大鼠糖氧剝奪狀態下的神經細胞，增加了神經細胞過氧化物酶增殖體激活受體(PPAR)mRNA及其相關蛋白質的表達，進而增加脫氧前列腺素2(PGJ2)水平，對糖氧剝奪狀態下的神經細胞起到保護作用。糖氧剝奪模型往往用于腦缺血-再灌注損傷的離體研究，這提示TBI患者給予高壓氧治療，可能存在相關的分子生物學機制。

2)保護血-腦屏障：顱腦創傷可刺激基質金屬蛋白酶家族(MMPs)的表達，激活膠質細胞，促使促炎因子的釋放，水解基底膜和緊密連接蛋白，導致血-腦屏障受損[8]。血-腦屏障破壞往往引發TBI患者出現血管性腦水腫等繼發性腦損傷，嚴重威脅患者的生命。高壓氧對TBI患者血-腦屏障具有保護作用，其機制為：①保護血-腦屏障中的血管基底膜膠原，縮短血-腦屏障開放時間及降低開放程度[9]。②調節MMP-9的量，間接減少層粘連蛋白-5的釋放，減輕對血-腦屏障的破壞。③降低缺氧后引起的缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)及其對于靶基因的表達，減少血-腦屏障的損害，保護缺血缺氧后的腦組織[10]。

3)減輕繼發性腦損傷：繼發性腦損傷在TBI患者的病程中起著重要的作用，逐漸受到學者的重視。了解繼發性腦損傷的發生機制并采取及時、合理的治療措施，有利于降低繼發性腦損傷造成TBI患者的死亡風險。繼發性腦損傷可歸因于血-腦屏障的破壞。另外，炎性反應、興奮性氨基酸(EAA)的毒性作用、TBI后微血栓的形成也是繼發性腦損傷重要的致傷機制[5,11-12]。高壓氧對繼發性腦損傷的治療作用為：①高壓氧治療提高重型TBI患者血液免疫球蛋白G(IgG)、補體(C)3、補體(C)4水平，這對于早期預防感染具有重要的作用[13]。大腦皮層損傷后，反復多次的高壓氧治療能夠有效減少中性粒細胞的組織破壞效應和膠質介導的炎性反應，抑制炎性介質的產生，為修復和再生提供可行的環境[14]。②高壓氧抑制TBI大鼠腦組織中興奮性氨基酸(EAA)的釋放，減輕TBI后繼發性腦損害[11]。③在TBI急性期往往存在血小板活化增強，導致TBI患者腦組織血管內微血栓形成。高壓氧對TBI患者血小板活化起到抑制性調節作用，能夠抑制TBI后腦血管微血栓形成，減輕繼發性腦損傷[12]。④高壓氧能夠上調TBI大鼠Nrf2信號通路的表達，減輕繼發性腦損傷，保護神經細胞，促使神經功能的恢復[15]。

2 高壓氧治療在TBI并發癥及后遺癥中的應用

腦外傷除急性期對人體造成的傷害外，后期往往遺留認知障礙、感覺運動等神經功能異常和精神障礙、癲癇等一系列并發癥、后遺癥。如何改善這些并發癥和后遺癥及提高TBI患者的生存質量已成為醫學諸學科共同關心的問題。高壓氧治療除了在TBI急性期保護神經元、減輕繼發性腦損傷外，在促進患者的神經功能恢復、減輕后遺癥上也得到廣泛地應用。國內外的臨床試驗證實了高壓氧在促進神經功能的恢復上有顯著作用，其機制可能與高壓氧調控神經細胞的增殖及分化能力相關[16]。高壓氧在促進腦組織功能恢復及減輕后遺癥的應用范圍有以下幾方面：

1)高壓氧治療TBI后認知功能障礙：高壓氧在臨床上用于改善TBI后認知障礙，治療后神經行為認知狀況測試量表(NCSE)評分、功能獨立性評定量表(FIM)評分均較治療前明顯增高，改善了患者的認知功能和預后[17]。有研究[18]發現，TBI大鼠接受高壓氧治療5～7 d能夠顯著改善認知功能。高壓氧聯合藥物、認知訓練等治療方式在臨床中屢見不鮮，療效顯著。急性或慢性缺血缺氧腦損傷的大鼠接受高壓氧治療后，海馬區和紋狀體的生長相關蛋白-43(GAP-43)和突觸素(SYN)均較對照組明顯增加，有助于改善TBI大鼠的認知功能，其可能的機制是：高壓氧能夠促進海馬CA3區神經元的修復，阻止星形膠質細胞活動，同時與改善海馬CA3區神經元的代謝相關[19]。有學者[20]認為，高壓氧可以通過硫氧還原蛋白還原酶等的高表達來改善TBI的認知功能障礙。

2)高壓氧治療TBI后神經功能障礙：孟祥恩等[21]對60例重癥TBI患者術前1周采用高壓氧治療，與常規處理方法組相比，高壓氧預處理能夠明顯促進患者的神經功能恢復，其機制可能與有效降低炎癥因子表達有關。有研究[22]發現，TBI小鼠給予長療程高壓氧治療，能誘導神經髓鞘再生和促進運動感覺恢復。然而，髓鞘具有支持軸突與周圍細胞、加快動作電位轉導的作用，是神經系統的重要組成部分。TBI后失語癥發生率較高，嚴重影響患者的生活和社交活動。高壓氧治療TBI后失語癥，可以改善受損腦組織的微循環和氧供，縮短患者的語言功能恢復時間[23]。

3)高壓氧治療TBI后精神障礙：TBI后，患者可能出現人格改變、精神分裂、抑郁等精神癥狀[24]。劉俊利[25]對55例TBI后抑郁癥住院患者采用高壓氧聯合心理干預治療，相對于傳統藥物治療而言，高壓氧聯合心理干預治療療效更好。有研究[26]顯示，在數字減影全腦動脈造影術(DAS)下，高壓氧暴露區腦血流分布發生改變，有助于促進TBI患者的神經功能恢復，提示高壓氧能夠改善病灶區缺血缺氧狀態，保護病灶區相鄰的神經細胞，達到治療TBI性精神障礙的目的。無論作為主要治療手段還是作為輔助治療的一種方式，高壓氧改善TBI后精神障礙的作用得到廣泛認可。

4)高壓氧治療TBI后偏癱：TBI后偏癱的致死率和致殘率較高，高壓氧治療能夠顯著提高TBI后偏癱患者治療的總有效率，改善運動和日常生活活動能力(ADL)。但是，治療效應受治療時間及療程的影響[27]。

以上研究均證明高壓氧具有促進神經功能恢復及減輕后遺癥的作用。但是，TBI有諸多后遺癥，對高壓氧在此領域的應用研究甚少，有待于進一步的探索。

3 高壓氧對TBI的治療時機及壓力

韋東等[28]研究顯示，觀察組與對照組分別在TBI后12～15d和16～30d給予高壓氧治療。觀察組蘇醒時間較對照組明顯縮短，并發癥發生率較對照組低，總體預后更好。對手術治療的TBI患者，早期的高壓氧治療有利于減輕腦水腫，促進神經功能恢復。有研究[4]顯示，對于TBI兔，7d內高壓氧治療，對腦保護作用更為明顯。因此，無論是保守治療，還是手術后，TBI患者應在早期應用高壓氧療法。

對TBI大鼠的高壓氧治療壓力窗進行研究，證實壓力條件的選擇對機體氧化應激反應有很大的影響，觀察到高壓氧2.0ATA組和2.5ATA組更具有誘導腦缺血耐受的能力，故認為2.0ATA和2.5ATA是高壓氧治療中較合適的壓力條件[29]。有研究[30]顯示，高壓氧治療前腦缺血，其神經保護效應與劑量相關，3.5ATA較1ATA或者2ATA神經保護效應更好。

4 結語

TBI遺留的并發癥、后遺癥，正逐步受到醫療工作者的關注。提高幸存患者的神經功能，有利于改善患者的生存質量。高壓氧趨向于與其他治療方式聯合應用治療TBI，發揮最大的治療效應。但是，在臨床上聯合用藥與各醫院各科室用藥習慣有關，這需要科室、地區間互相交流總結，找到有利于患者的最佳治療方案。高壓氧對TBI患者治療效果明確。但是，高壓氧過度治療，可能導致患者的血壓升高，并且容易產生遲發性腦病。因此，對TBI患者是否采取高壓氧療法，需平衡利弊，謹慎選用。另外，高壓氧有一定的抗炎效果，有望成為危重病患者控制炎癥發展的輔助治療，為高壓氧的應用開辟新的領域。

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(責任編輯：胡煒華)

Research progress in Hyperbaric Oxygen Therapy for Traumatic Brain Injury

YIN Yun-yu，XIU Guang-hui，LING Bin，SUN Jie

(DepartmentofIntensiveCareUnit，theFourthAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650021，China)

Traumatic brain injury(TBI) is a disease caused by trauma that leads to severe structural and functional damage in brain tissue.The high incidence and severity of TBI have

extensive attention throughout the world.How to reduce the disability rate,mortality rate and sequelae has became an important subject in emergency medicine.In recent years,hyperbaric oxygen therapy has widely used for maintaining brain function and reducing complications and sequelae.The understanding of reasonable application and related mechanism of hyperbaric oxygen therapy is conducive to evaluate the effect of hyperbaric oxygen therapy on TBI,and then to achieve a better therapeutic effect.This paper reviews the research progress of hyperbaric oxygen therapy for TBI.

traumatic brain injury; hyperbaric oxygen; complications; sequelae; treatment opportunity

2017-02-23

云南省科技廳-昆明醫科大學應用基礎研究聯合專項基金(2015FB079)

尹云玉(1991—),女,本科，住院醫師，主要從事膿毒癥及器官保護的研究。

修光輝，主治醫師，E-mail：ray-xiu@163.com。

R459.6； R651.1

A

1009-8194(2017)06-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.06.040