衰弱與認知損害相關性研究進展

郝單單 李 放

(首都醫科大學附屬復興醫院老年科，北京 100038)

· 心血管疾病的診斷與治療 ·

衰弱與認知損害相關性研究進展

郝單單 李 放*

(首都醫科大學附屬復興醫院老年科，北京 100038)

隨著人口結構的快速轉變和老年人口比例的增加，我國失能老年人的數量不斷增多，照料這些失能的老年人將給社會帶來沉重的醫療和經濟負擔。衰弱與認知損害是導致老年人失能最常見的原因。目前研究已經證實，衰弱與認知損害存在相互作用，衰弱的老年人更易發生認知損害，認知損害反過來加速衰弱的進展。因此，本文通過復習國內外新的相關文獻，對衰弱、認知損害及其相互聯系的潛在機制做一綜述。

老化；衰弱；認知損害；癡呆

衰弱(frailty)是一種常見的老年綜合征。衰弱是指機體面對應激時，內部穩態更易遭受破壞的一種狀態。在生命周期中，衰弱由多個系統生理功能的累計損失引起，這種累計損失使得自身平衡儲備遭到破壞，當達到某個閾值時，即使相對較小的應激源事件也會造成健康狀況不成比例的損害，例如跌倒、殘疾、住院，甚至死亡[1-2]。衰弱和認知損害在同一老年人中常相伴發生，其發病率都隨著年齡的增加而增長，是導致老年人失能最常見原因。既往研究[3-4]表明，衰弱和認知損害之間存在交互作用，衰弱與認知損害是一個互相影響的惡性循環，其中一方的變化可加重另一方的進展。因此本文期望通過闡明兩者之間聯系的機制，進行針對性的預防和干預，從而減少老年人衰弱和認知損害的發生和進展。

1 衰弱

目前，衰弱尚無統一的、可操作的診斷標準，為了將衰弱的理論性概念應用到研究和臨床實踐中，研究者們[1-2，5]提出了幾種衰弱的可操作模型。最常用的是Fried等[2]提出的衰弱表型模型，它包括握力減少、步速減慢、非刻意的體質量減低、身體活動減少和自訴疲勞乏力5個指標，符合3條及以上者為衰弱，符合1～2條則為衰弱前期。盡管衰弱表型模型被廣泛用于各個研究當中，但是研究者[2]建議建立一個包含多領域的衰弱模型，不僅包含軀體部分，還包括認知、心理、社會等成分，因此，Rockwood等[5]提出了衰弱累計損害模型，并首先使用了衰弱指數(frailty index，FI)這一概念，他將各種癥狀、體征、化驗室檢查異常、疾病、殘疾等92個變量統稱為“缺陷(deficits)”，FI得分為個體存在的“缺陷”數與92的比值， FI得分越高，發生衰弱的可能性越大。Rockwood等[5-6]的FI劃界分為0.67，當FI超過這一劃界分，機體易于出現不良預后。研究[1]顯示，將衰弱的92個指標減少為30個，不會降低其預測效力。此外，目前國際上還有多種衰弱的評估方法，粗略統計約20種，其中40%包括了認知功能。

由于各研究采用的納入及排除標準、衰弱模型及評估方法不同，所報道的衰弱的患病率差異很大。既往報道[1-2]顯示，衰弱在不同人群中的患病率范圍為4%～59%，且衰弱的患病率隨著年齡的增長而不斷升高。

各系統的功能失調是衰弱發生的主要途徑，主要表現為神經內分泌的改變、炎性反應介質過度釋放、激素的失調等。多種疾病的共存也與衰弱有著密切的關系，多種疾病均可導致機體發生上述病理生理改變[1,7]。

2 認知損害

認知損害也是老年醫學領域重要的研究方向。根據認知損害的程度不同，分為輕度認知損害(mild cognitive impairment，MCI)與癡呆。MCI是介于認知功能正常和癡呆之間的一種過渡狀態，不僅包括記憶域的損害，還包括執行功能、注意力、視空間能力、語言能力等領域的損害，日常生活能力基本保留[8]。MCI可轉化為各種類型的癡呆，是癡呆的前期階段，也是防治癡呆的關鍵時期。

老年期認知損害最常見的病因是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，此外還有血管性癡呆、路易體癡呆、帕金森病癡呆等全身或腦部疾病。以AD為例，其發病機制除Aβ沉積、神經元纖維纏結、Tau蛋白異常磷酸化之外，還有炎性反應、載脂蛋白E基因型(apolipoprotein E, Apo E)等[8-9]。

由于各研究的檢測方法、診斷標準以及樣本量的不同，既往得出的認知損害患病率具有顯著差異。系統研究[10]顯示，MCI患病率范圍在6.5%～39.1%之間，AD的患病率范圍在4%～7%之間。高齡、女性、低教育程度、遺傳因素、血管性危險因素[高血壓、糖尿病、高脂血癥、代謝綜合征、冠狀動脈硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、房顫、腦血管病]和不良的生活習慣(吸煙、低鍛煉水平、低社交)都是加快MCI向AD轉化的危險因素。

3 衰弱與認知損害的聯系

目前，雖然衰弱與認知損害之間的關系得到了人們的關注，但仍然缺乏大規模的流行病學調查。僅有的幾項研究[11-12]顯示衰弱合并認知損害的患病率。日本老年人健康與促進項目對5 104名社區老年人的研究[11]顯示，在≥65歲的老年人群中，衰弱合并MCI的患病率為2.7%，并且其患病率隨著年齡的增長而不斷增加。與單獨的衰弱或認知損害相比，衰弱合并認知損害能更好地預測未來老年人不良健康結局的風險，例如癡呆、殘疾、住院、甚至死亡[13]。

3.1 衰弱與認知損害

橫斷面研究[14-15]指出，衰弱老年人的認知損害患病率更高。芬蘭的一項研究[14]表明，與正常老年人相比，衰弱的老年人認知損害的患病率增加了8倍，其中，血管性認知損害增加了6倍， AD則增加了4倍。巴西的一項研究[15]還比較了不同衰弱程度老年人認知損害的患病率，結果顯示，衰弱前期老年人認知損害患病率為正常老年人的1.4倍，而衰弱則為2.7倍。這表明，衰弱程度越高，發生認知損害的風險越高。可能與共病數量的增加、體力活動的減少、營養缺乏的增加等有關，這些危險因素共同作用于大腦，導致了機體發生認知損害。

幾項大型的前瞻性研究[16-17]顯示，衰弱與認知損害存在交互作用。衰弱加快了認知功能下降的速度。研究者[18]對基線時無認知損害的墨西哥裔美國老年人進行了10年的隨訪，結果表明，與健康老年人相比，基線時存在衰弱的老年人認知功能下降速率明顯加快,并指出衰弱表型每增加一個條目，MCI的發病率增加63%。同樣，認知功能的損害也使得衰弱的發病率顯著增加。Raji等[17]的一項研究結果顯示，與正常老年人相比， 簡明精神狀態量表(Mini-mental State Examination，MMSE)<21分的老年人，衰弱的患病風險顯著增加，并猜測低MMSE得分可能是身體衰弱的早期標志物。衰弱與認知損害是一個互相影響的惡性循環，兩者之一的變化可加重另一方面的進展。因此，期望找出這一循環中的關鍵靶點，從而進行有針對性的預防和干預，減緩衰弱和認知損害的進展甚至逆轉。有學者[19]近期提出可逆性認知衰弱，強調在認知衰弱前驅期，即在主觀認知下降(subjective cognitive impairment，SCD)和衰弱前期進行一級預防，包括增加體力活動、認知訓練、健康飲食、戒煙、積極參與社交活動、保證充足的睡眠、維持適當體質量和疾病管理等。

3.2 衰弱與各認知域之間的聯系

既往大多數研究[4，14-15，17-18]只關注衰弱與總體認知之間的關系，沒有分析衰弱與各認知域之間的關系。有限的幾項研究[16，20]中大多提示衰弱與執行功能相關，記憶力很少受累。其機制考慮為衰弱主要與血管性認知損害相關，較多地影響了執行功能，而不是記憶力。但是拉什記憶與老化項目[21]的結果提示，衰弱與所有的認知領域(包括記憶力)都相關。Wu等[22]研究了1 839名社區老年人，結果顯示，衰弱前期與非記憶等認知域相關，而衰弱期則與包括記憶在內的所有的認知域都顯著相關。增加了年齡因素后，發現衰弱與各認知域的關系在不同年齡也存在差別。如在50～65歲的人群中，衰弱僅與記憶力相關，在75歲以上的人群中，衰弱與全面認知、執行功能、處理速度、注意力、視空間能力均相關，而與記憶力無關[20]。這些結果的差異潛在的機制還不清楚，仍有待進一步探討。

3.3 認知損害與各衰弱指標之間的聯系

認知損害與不同的衰弱指標之間也存在關聯。愛爾蘭的一項研究[20]表明，在衰弱的5個表型中，握力和步速與全面認知、執行功能、注意等認知域都呈強相關，自訴疲勞乏力與全面認知相關，而身體活動減少和體質量下降與各認知域都不相關。

研究[23]顯示步速下降可以增加未來認知功能下降的風險，并且步速減慢聯合認知損害能夠更好地預測未來癡呆的發生及進展，其聯系機制可能是認知功能損害使得注意分配障礙，這在姿勢的維持和步態的穩定中起到重要作用，從而引起步速減慢和跌倒。因此許多學者[24-25]認為，步速下降可能是認知損害早期的生物標志物。

4 衰弱與認知損害聯系的潛在機制

認知和衰弱之間存在共同的發病機制，并且各機制之間不是獨立的，而是通過相互作用，共同引起軀體衰弱和認知損害。目前主要的機制如下。

4.1 基因遺傳機制

Apo E是一種含有299個氨基酸的單鏈多肽糖蛋白，在脂類代謝中起了重要作用。既往研究[26-27]顯示，ApoE等位基因的變異不僅是AD、冠心病等疾病的常見的危險因素，也與衰弱的多個表型相關，因此Apo E既可以作為“認知基因”也可以作為“衰弱基因”。此外，血管轉換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的多態性也可能是衰弱和認知損害共同的危險因素。研究[26]顯示，ACE基因的插入或缺失變異是冠心病、心血管疾病、AD等慢性疾病的危險因素，同時也可以導致軀體功能的下降以及肌少癥。

4.2 共病機制

既往研究[28-29]表明，共病如充血性心力衰弱、心肌梗死、外周動脈病、糖尿病、高血壓都能使衰弱和認知損害的風險同時增加。腦白質疏松是共病的一個典型表現，其機制包括各種原因導致的血腦屏障的破壞、腦組織的氧化損傷等[30]。這些損傷導致大腦間不同區域的聯系減少，不僅造成了認知功能下降，也造成了軀體運動功能的損害[31]。肌少癥是衰弱可靠的標志物，也可能受多種疾病影響而惡化，包括高血壓、糖尿病、卒中等，因而也是共病常見的臨床表現之一。肌少癥和認知功能之間也存在聯系。Moon等[32]的研究顯示，在校正了年齡、性別等混雜因素后，基線時存在肌少癥的老年人，在 5年的隨訪后，更易發展為認知損害，其潛在的生物學機制尚不清楚，可能與炎性反應因子(C反應蛋白、白細胞介素-6等)、胰島素抵抗、氧化應激等因素有關。

4.3 炎性反應機制

炎性反應可能是導致軀體衰弱和認知損害的另一個重要原因。炎性反應標志物的增高，例如C反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子在衰弱、認知損害、癡呆的老年人中都很常見。流行病學和病理生理學證據[33]顯示，炎性反應可能通過介導激素代謝失調、氧化應激、腦血管疾病，引起了衰弱、認知損害和癡呆的發生。大腦的氧化損傷導致炎性反應因子的增多，透過血腦脊液屏障，引起淀粉樣蛋白前體肽增多，加速了AD的發生。此外炎性反應因子也可作用于骨骼肌，引起骨骼肌密度和質量的下降，從而引起肌少癥，最終導致衰弱[34]。

4.4 代謝機制

既往流行病學及基礎研究[35]證實了代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)與老年期認知損害的相關性，并提出了“代謝認知綜合征”這一概念，它是指代謝綜合征合并由變性或心血管因素引起的認知損害。代謝綜合征是因糖尿病、中心型肥胖、血脂異常、高血壓等內分泌、心血管疾病導致的胰島素抵抗的一系列代謝異常，對大腦認知功能和軀體功能都有著廣泛的不良影響。既往研究[36]顯示，MS組分中高血糖伴高血壓組合對認知功能損害相對較嚴重，主要表現在注意、計算、記憶和視空間能力上。另外，炎性反應、肌少癥可能在這一聯系中起了關鍵作用。

4.5 營養機制

最近，營養因素對衰弱及認知損害的影響得到了廣泛關注。研究[37]表明飲食結構可能與老年期認知功能相關，并且營養素的缺乏(鐵、蛋白質、維生素D、維生素B12、維生素B6等)也可能是引起衰弱的重要原因。流行病學研究[38-39]顯示，熱量攝入減低，必需營養成分攝入減低都與乏力、體力活動減少、記憶力減退相關。飲食模式也同時對衰弱和認知功能產生影響。在一個基于社區的老年人群中，與非地中海飲食的老年人相比，嚴格遵循地中海飲食的老年人衰弱的發病率比例更低，且認知功能下降的速度及從MCI進展為AD速度更慢[40]。

5 總結和展望

以上基礎和臨床研究都證實了衰弱與認知損害存在相互作用，衰弱顯著增加了老年人未來患認知損害的風險，認知損害也可加快老年人衰弱的進展，這可能與兩者享有共同的發病機制有關。衰弱合并認知損害增加了老年人未來殘疾、住院、死亡等不良健康事件的風險，因此期望通過積極干預，減緩衰弱和認知損害的發生、發展，實現老年群體的“成功老化”。

縱觀當前，我國目前在認知和衰弱領域的研究起步較晚，還有許多尚待研究之處：首先我國衰弱合并認知損害的患病率尚不清楚；其次，衰弱與各認知域，以及認知損害與各個衰弱指標的關系還存在很大爭議；最后，衰弱與認知損害共同的發病機制尚未完全清楚。因此，未來需要大量基于人口的橫斷面及前瞻性研究來闡明這些觀點。

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編輯 孫超淵

Research progress in the association between frailty and cognitive impairment

Hao Dandan, Li Fang*

(DepartmentofGeriatrics,FuxingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Rapid demographic changes with increasing percentage of old age, particularly in our country, will lead to larger number of elderly being at risk of dependent. Moreover, larger economical and medical burden will be brought for caring more and more dependent older people. Two of the most common causes of dependent are frailty and cognitive impairment. A number of studies have showed that frailty increases the risk of future cognitive decline and that cognitive impairment increases the risk of frailty. It is suggested that cognition and frailty interacted within a vicious cycle associated with ageing. This article reviews frailty, cognitive impairment, and the association between frailty and cognitive impairment. Some of the mechanisms that potentially underlying this relationship is discussed as well.

aging; frailty; cognitive impairment; dementia

首都臨床特色應用研究(Z141107002514177)。This study was supported by Capital Characteristic Clinical Application Research(Z141107002514177).

時間：2017-06-09 17∶26 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20170609.1726.020.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.03.016]

R592

2017-01-14)

*Corresponding author， E-mail：lifangwa@sina.com