利多卡因在預防性鎮痛方面的新進展

赫良子，張瑞芹

利多卡因在預防性鎮痛方面的新進展

赫良子，張瑞芹*

利多卡因是一種酰胺類局麻藥、1b型抗心律失常藥，常用于局部麻醉與威脅生命的室性心律失常的治療，還可用于慢性疼痛和神經病性疼痛的治療。近期發現，持續靜脈泵注小劑量利多卡因有預防性鎮痛作用。本文旨在總結利多卡因在預防性鎮痛方面的新進展，為臨床提供參考。

利多卡因；抗炎；預防性鎮痛

0 引言

超過80%的手術患者會經歷術后疼痛，其中75%的疼痛評級為中等、嚴重、極度嚴重[1]。不充分的術后鎮痛影響患者的生活質量、功能恢復，增加術后并發癥風險，甚至有一定幾率形成慢性疼痛[2]。目前，多模式鎮痛中系統性應用最多的鎮痛藥物為阿片類藥物[3]。這類藥物有效緩解了患者的術后疼痛，但20%的患者經歷了阿片類物質相關的藥物不良事件(ORADEs)，如：惡心嘔吐、便秘、中樞神經系統的影響、皮膚瘙癢、尿潴留[4]。同時，有證據表明，應用阿片類藥物可導致長期依賴，建議盡量減少其應用[5]。利多卡因是世界衛生組織基礎藥物列表中的一種重要藥物[6]，其安全有效，廉價易得。近年來其抗炎作用、預防性鎮痛方面的應用逐漸被人們關注。本文就利多卡因在預防性鎮痛方面的機制及臨床應用加以綜述。

1 預防性鎮痛的特點

1983年由Woolf提出超前鎮痛的概念，即在傷害性刺激開始之前使用某種麻醉藥物，與開始之后使用該種麻醉藥物相比，可以取得更好的鎮痛效果，證明該藥物有效預防了中樞神經和外周神經的敏化[7]。隨著對圍術期急性疼痛認識的加深，超前鎮痛的概念逐漸被預防性鎮痛替代。Ong等[8]于2005年指出，單純開皮前超前鎮痛，不能完全抑制傷害性刺激的傳入，仍可存在痛覺過敏、痛覺異常。相較于超前鎮痛，預防性鎮痛強調更有效完全的預防神經敏化現象。在高強度刺激過程中，應全程使用有效預防痛覺過敏的治療措施。術后也應進行預防性鎮痛，阻止術后神經炎性改變導致的外周及中樞神經敏化[8]。在Kartz試驗中，與超前鎮痛相比，預防性鎮痛的有效性明顯提高[9]。持續靜脈泵注小劑量利多卡因的藥物代謝動力學具有預防性鎮痛的特點。

2 持續靜脈泵注小劑量利多卡因預防性鎮痛的機制探討

根據利多卡因的藥代動力學特點，持續靜脈泵注小劑量利多卡因可取得與利多卡因硬膜外麻醉、區域阻滯相似的血漿濃度(1～2 μg/mL)[10]。推測單純靜脈泵注利多卡因可產生與局部麻醉相似的預防性鎮痛效果，其可能機制如下。

2.1 受體機制 持續靜脈泵注小劑量利多卡因，血藥濃度為5 μM以下，而利多卡因抑制鈉離子通道的IC50(半抑制濃度)約為50～100 μM，已不再能抑制鈉通道[11]。研究表明，利多卡因除可阻滯神經軸突的鈉通道和鉀電流外[12]，還可阻滯節前膽堿能受體[13]和多巴胺受體[14]。而抑制M1型毒蕈堿受體的IC50為20 nm，是抑制鈉離子通道濃度的5 000/1～1 000/1[15]。持續長時間靜脈小劑量泵注利多卡因產生藥理作用的原因可能與節前膽堿能受體、多巴胺受體有關。

2.2 抗炎機制 炎癥反應是有血管組織對任何形式的損傷產生的一種應激反應，是分解、稀釋或隔斷組織損傷或持續病原刺激的一種保護措施，過程中產生細胞因子、體液因子的級聯反應[16]。過度的炎癥反應非但不會起到修復、保護作用，反而會產生破壞作用[16]。圍手術期傷害性疼痛的主要機制之一是有害炎癥刺激因子對軀體或內臟神經持續刺激，激活Aδ、C神經纖維的傷害性疼痛感受器。炎癥刺激可以使傷害性疼痛具有正常閾下刺激即可產生疼痛的特點，即痛覺過敏現象[17]，因此，有效地阻止神經炎性改變，減少外周及中樞敏化現象，可起到預防性鎮痛的作用。

利多卡因對人類多形核白細胞(PMNs)、白三烯B4的抑制作用已有很多研究結果。白三烯B4是一種PMNs的強烈趨化因子，可以刺激PMNs活化；其可與前列腺素E2共同作用，增加毛細血管的通透性，從而誘導組織水腫[18]。以不同濃度的利多卡因孵育PMNs，可抑制白三烯B4的釋放；當以2～20 mM利多卡因孵育PMNs，可以近乎完全抑制白三烯B4的釋放[19]。體外實驗中，人類PMNs的代謝與運動能力可被4～20 mM利多卡因抑制。以20 mM濃度的利多卡因處理PMNs時，PMNs完全喪失運動能力，在傷口聚集減少[20]。PMNs的附著力與黏附因子CD11b/CD18密切相關。該受體在未激活的PMNs上構成性的表達，而炎癥狀態下這種受體表達明顯增加。體外實驗表明，利多卡因可抑制TNF-α引發的CD11b/CD18受體上調[21]。利多卡因在治療潰瘍性結腸炎的臨床試驗中取得明顯效果，可能與該機制相關[22]。

3 利多卡因預防性鎮痛的臨床應用

2016年，美國疼痛協會于疼痛學雜志發布的術后疼痛治療指南中建議：應常規將非阿片類麻醉藥物融合進多模式鎮痛中[3]。除區域阻滯應用、硬膜外給予局麻藥外，還可關節腔內注射、靜脈注射、切口封閉等[3]。該治療指南已將靜脈注射利多卡因加入到開腹手術系統全身用藥的建議中。建議在成人開腹、腹腔鏡腹部手術中，如無禁忌，靜脈注射利多卡因，成為多模式鎮痛的一部分(弱推薦，中等質量證據)[3]。現在還沒有充足的證據確定利多卡因的最佳劑量，基于臨床經驗的建議，是開皮前30 min給予1.5 mg/kg的負荷劑量，之后以2 mg/(kg·h)速度靜脈泵注[3]。

3.1 全身麻醉下行腹部手術 從PubMed檢索到5個隨機、雙盲、對照的持續靜脈泵注小劑量利多卡因的腹部手術研究。其中4例持續靜脈泵注小劑量利多卡因術后鎮痛的持續時間均長于8.5 h (5.5倍利多卡因靜脈注射半衰期)，證明利多卡因有預防性鎮痛作用[23]。

Koppert等[24]在腹部手術全身麻醉誘導時，給予負荷量利多卡因1.5 mg/kg后，以1.5 mg/(kg·h)速度泵注，在持續泵注至少30 min后，再開始開皮手術，術中血藥濃度沒有1例接近5 μg/mL，平均維持在1.9 μg/mL，在縫皮結束后再靜脈注射1 h。實驗組術后72 h嗎啡總用量明顯減少(P<0.05)。兩組在靜息狀態下活動評分無明顯區別，但在活動過程中實驗組疼痛評分明顯降低(P<0.05)。實驗組首次排氣排便時間為79 h，空白對照組為85 h (P=0.16)。Sun等[25]將結直腸外科開腹手術的21例患者分為2組，利多卡因實驗組術后疼痛評分更低，阿片類藥物的使用量更少(P<0.05)。36例胃次全切除術中，持續靜脈泵注小劑量利多卡因的患者VAS評分更低，術后24 h內PCA使用頻率明顯降低，術后12 h內芬太尼攝入量明顯降低[26]。

Cassuto等[27]在1985年的實驗中只在術后給予靜脈注射小劑量利多卡因，沒有產生鎮痛效果。提前30 min泵注利多卡因與術后維持1 h泵注對利多卡因起效很重要，可能利多卡因的預防性鎮痛機制為抑制中樞神經敏化。

Kaba等[28]在腹腔鏡下結腸切除吻合術中，進行隨機雙盲試驗，試驗組麻醉誘導時給予1.5 mg/kg的負荷劑量，之后以2 mg/(kg·h)的速度持續輸注，在手術結束后繼續以1.33 mg/(kg·h)的速度注射24 h。在24 h內，試驗組氰苯雙哌酰胺的使用量減半(P=0.005)，空白對照組有3例患者分別申請使用曲馬多1次、2次、4次。試驗組在活動狀態下主訴疼痛次數減少(P=0.02)，咳嗽時主訴疼痛次數減少(P=0.01)，主訴腹部其他不適的次數也減少(P<0.001)。試驗組患者第1次排氣時間為12 h，第1次排泄時間為24 h，較空白組提前(P=0.001)。推測腹腔鏡手術持續靜脈泵注小劑量利多卡因，除可以預防性鎮痛外，還可加速腸道功能恢復，減少住院時間。術后腸麻痹的病理生理機制：炎癥反應；手術導致的腹部內臟與切口的疼痛，在脊髓水平形成反射弧，交感神經過度興奮抑制腸道的蠕動功能。而利多卡因抑制炎癥反應、預防性鎮痛、減少阿片類藥物用量等作用縮短術后腸麻痹時間，縮短住院時間，減少患者經濟負擔[29]。

3.2 結直腸手術中與硬膜外應用的比較 Kuo等[30]的研究中，手術前1 d給開腹結腸癌手術的60例患者放置硬膜外導管。手術當天將患者隨機對照雙盲分為3組。其中第1組硬膜外給予2 mg/kg負荷劑量的利多卡因，接著連續泵注利多卡因3 mg/(kg·h)，靜脈泵注生理鹽水；第2組通過靜脈給予相同劑量的利多卡因，而經硬膜外導管泵注鹽水。第3組靜脈和硬膜外導管都給予鹽水。術后采用嗎啡/羅哌卡因患者自控硬膜外鎮痛(PCEA)。與空白對照組相比，利多卡因靜脈治療組患者術后4 h內休息狀態疼痛評分較低；術后12 h內，咳嗽狀態疼痛評分較低(P<0.05)。靜脈治療組與空白對照組相比，術后第1次使用PCEA時間更晚，72 h使用的總量也較少(P<0.05)。硬膜外導管利多卡因治療組的鎮痛更完全。硬膜外給予利多卡因的效果更好的原因，可能是脊髓水平交感神經節處的藥物濃度更高。

術中、術后充分鎮痛對加速康復外科結直腸手術的患者很重要。Mingkwan等[31]將60例加速康復外科腹腔鏡結直腸手術患者隨機對照分為2組。兩組患者均進行全身麻醉。第1組患者術中復合硬膜外麻醉，第2組患者術中持續以1 mg/(kg·h)的速度緩慢泵注利多卡因。術后48 h內均以嗎啡自控鎮痛。硬膜外組中直腸手術患者術后疼痛評分低于利多卡因組(P<0.05)，而兩組中結腸手術患者的疼痛評分無明顯區別。且兩組患者離床運動時間、排氣排便時間、第1次進食時間均無明顯差別。可見硬膜外麻醉的鎮痛效果更完全，而利多卡因也具有與硬膜外麻醉相類似的術后鎮痛作用。

3.3 全身麻醉下其他手術 Farag等[32]在復雜脊柱外科手術中，圍術期應用利多卡因明顯減少了語言疼痛評分(P<0.001)，術后嗎啡用量也明顯減少(P=0.011)。在微創椎間盤手術中，利多卡因也起到明顯的預防性鎮痛作用。Grigoras等[33]的試驗中，乳腺手術患者術后阿片類用量未改變，但疼痛評分降低。Terkawi等[34]在乳腺切除術的患者中未發現疼痛評分、鎮痛藥物用量的明顯區別，認為這可能與手術類型相關，在創傷更大的手術中，術中、術后炎癥反應更嚴重，利多卡因作用效果更明顯。

4 結語

對無法接受術中、術后硬膜外麻醉的腹部外科手術患者，可以考慮持續靜脈泵注小劑量利多卡因來抑制炎癥反應及預防痛覺過敏。目前關于持續靜脈泵注小劑量利多卡因在其他外科(腦外科、脊柱外科、胸外科、婦科等)中的臨床應用及其潛在優勢有待進一步研究。

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Recent progress of lidocaine in preventive analgesia

HE Liang-zi,ZHANG Rui-qin*

(Department of Anesthesiology,the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

Lidocaine is an amide local anesthetic,1b-type antiarrhythmic drugs.It is commonly used in local anesthesia and treatment for life-threatening ventricular arrhythmia and is also used in the treatment of chronic pain and neuropathic pain.In recent years,continuous intravenous injection of low-dose lidocaine has been found to have a preventive analgesic effect.This article aims to summarize the recent progress of lidocaine in preventive analgesia to provide a reference for clinical application.

Lidocaine;Anti-inflammatory;Preventive analgesia

2016-11-19

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，哈爾濱 150086

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706028