半乳糖凝集素3和巨噬細(xì)胞游走抑制因子與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

羅 倩，譚華清，唐湘宇

半乳糖凝集素3(Galectin-3)和巨噬細(xì)胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MMIF)是兩種新興炎性因子，可通過多種途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、出血及血栓形成關(guān)系密切[1-2]，且兩者參與冠心病發(fā)病過程的機(jī)制相似。近期有研究顯示，冠心病患者Galectin-3和MMIF水平高于健康對(duì)照組，且Galectin-3和MMIF水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3-4]。筆者通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)，旨在綜述Galectin-3和MMIF與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 Galectin-3和MMIF的概述

1.1 Galectin-3的概述 Galectin-3是半乳糖凝集素家族成員，能特異性地識(shí)別β-糖苷，相對(duì)分子量為32 000，由1個(gè)糖基與1個(gè)非糖基配體交聯(lián)結(jié)合而成[5]，其可通過識(shí)別相鄰細(xì)胞間的糖蛋白配體、特殊寡聚糖結(jié)構(gòu)或糖脂而向細(xì)胞傳遞位置信息[6]。Galectin-3在多種細(xì)胞及組織中均有表達(dá)，如巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等，其中巨噬細(xì)胞是其主要來源細(xì)胞[7]。既往研究結(jié)果顯示，Galectin-3與機(jī)體生長發(fā)育、免疫反應(yīng)、腫瘤及2型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病等有關(guān)[8]，且其作為一種炎性因子，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，Galectin-3可通過參與中性粒細(xì)胞外滲、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、巨噬細(xì)胞趨化及血管生成等多個(gè)環(huán)節(jié)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[9-10]。

1.2 MMIF的概述 MMIF是含有115個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，分子量為12.5 kD，其不屬于任何已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子家族。由于MMIF具有抑制巨噬細(xì)胞游走等作用，故被命名為MMIF[11]。人MMIF基因由2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子組成，為單拷貝基因，完整的MMIF是一個(gè)同源三聚體結(jié)構(gòu)，其保守序列可結(jié)合核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP-1)、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白等[12]。臨床研究顯示，MMIF和Galectin-3來源及作用機(jī)制相似，主要由巨噬細(xì)胞表達(dá)[11]；此外，MMIF還可由單核細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島素β細(xì)胞表達(dá)[13]。動(dòng)物及人體試驗(yàn)表明，MMIF可參與多種炎性疾病(如膝關(guān)節(jié)炎、肺炎、急性心肌梗死、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)和自身免疫系統(tǒng)疾病的病理過程[14]。

2 Galectin-3和MMIF與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

急性心血管事件的病理學(xué)基礎(chǔ)是不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或栓塞血管，而炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定的過程中發(fā)揮著橋梁作用[15]。Galectin-3和MMIF參與動(dòng)脈粥樣硬化的共同機(jī)制如下：(1)促進(jìn)炎性因子表達(dá)：Galectin-3和MMIF均可促進(jìn)炎性因子釋放，如腫瘤壞死因子α、白介素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷處炎性因子水平升高[16-17]，其中MMPs可降解細(xì)胞外基質(zhì)的膠原纖維，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血管內(nèi)皮下膠原組織暴露，進(jìn)而引起血小板激活、血栓形成等[13]。(2)促進(jìn)巨噬細(xì)胞黏附、聚集：Galectin-3和MMIF是重要的趨化因子，其可誘導(dǎo)單核細(xì)胞下移至血管內(nèi)皮并潛入內(nèi)膜下分化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞聚集后黏附于粥樣硬化斑塊炎性部位，并在炎性部位大量表達(dá)[17-18]。(3)促進(jìn)泡沫細(xì)胞生成：Galectin-3和MMIF可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白，進(jìn)而生成泡沫細(xì)胞，這也是粥樣硬化脂質(zhì)條紋的最早來源[18-19]；(4)促進(jìn)纖維化：動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血性損傷后，Galectin-3分泌至細(xì)胞基質(zhì)，激活細(xì)胞周期D1蛋白，使細(xì)胞外骨架和細(xì)胞外膠原蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞活化；MMIF可促進(jìn)血管外膜成纖維細(xì)胞增殖及遷移，而成纖維細(xì)胞在增殖、遷移過程中可合成細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈外膜損傷、瘢痕形成，血管狹窄、重塑，心肌缺血性損傷加重[20]。

3 Galectin-3和MMIF相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)

3.1 Galectin-3相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn) 部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)利用動(dòng)脈粥樣硬化模型觀察Galectin-3和MMIF在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)情況，如LEE等[21]研究結(jié)果顯示，大鼠動(dòng)脈粥樣硬化組織中Galectin-3水平較高，而采用Galectin-3抑制劑治療后大鼠動(dòng)脈粥樣硬化程度減輕，提示Galectin-3與動(dòng)脈粥樣硬化形成及其嚴(yán)重程度有關(guān)。HASHMI等[22]研究結(jié)果顯示，心肌梗死后1 h、24 h Galectin-3的mRNA及蛋白表達(dá)水平明顯升高，且首次發(fā)現(xiàn)了Galectin-3在心肌梗死早期即出現(xiàn)升高，提示Galectin-3對(duì)早期診斷心肌梗死及盡早挽救梗死心肌具有重要意義。GONZALEZ等[23]研究結(jié)果顯示，敲除Galectin-3基因的心肌梗死大鼠死亡率較高、死亡速度加快，且心肌梗死后1周大鼠心肌肥厚加重，分析其原因可能與Galectin-3基因具有促進(jìn)心肌纖維化等作用有關(guān)。

3.2 MMIF相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn) GOENKA等[24]研究結(jié)果顯示，敲除MMIF基因的小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率低于未敲除MMIF基因的小鼠，提示血清MMIF水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生有關(guān)。戴波[25]成功構(gòu)建并篩選出表達(dá)空載體的細(xì)胞株HeLa-pSRP和穩(wěn)定抑制MMIF表達(dá)的細(xì)胞株HeLa-pSRP/MMIF，通過細(xì)胞遷移及細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞株HeLa-pSRP/MMIF生長速度較細(xì)胞株HeLa-pSRP慢，提示MMIF可通過促進(jìn)細(xì)胞黏著斑激酶等表達(dá)而維持細(xì)胞生長、遷移、黏附，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展。

4 Galectin-3與冠心病的關(guān)系

4.1 冠心病患者Galectin-3表達(dá)情況 秦月等[3]認(rèn)為Galectin-3在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮著重要作用，主要表現(xiàn)為參與低密度脂蛋白的胞吞、巨噬細(xì)胞聚集及泡沫細(xì)胞形成。GOENKA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛患者Gallectin-3水平均高于健康對(duì)照者，Galectin-3是冠心病的危險(xiǎn)因素，且與GRACE評(píng)分呈正相關(guān)，提示Galectin-3與冠心病危險(xiǎn)分層有關(guān)。張育民等[26]、FALCONE等[27]研究結(jié)果均顯示，血清Galectin-3水平與急性心肌梗死患者超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平有關(guān)。

4.2 Galectin-3與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系 秦月等[3]研究結(jié)果顯示，Galectin-3水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關(guān)。劉蕾等[28]研究結(jié)果顯示，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增加，Galectin-3水平升高，與FALCONE等[27]研究結(jié)果相一致。上述研究提示Galectin-3水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān)，但GOENKA等[24]研究結(jié)果顯示，Galectin-3水平與Gensini評(píng)分無相關(guān)關(guān)系，分析原因可能與各研究間樣本量及研究對(duì)象種族、年齡等差別較大有關(guān)。

4.3 Galectin-3與預(yù)后的關(guān)系 秦月等[4]對(duì)161例冠心病患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良者Galectin-3水平高于預(yù)后良好者。GLEISSNER等[29]對(duì)3 316例冠心病患者平均隨訪8.8年發(fā)現(xiàn)，Galectin-3是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，雖然該研究樣本量較大，但不能排除Galectin-3慢性降解過程對(duì)檢測結(jié)果的影響，故需要檢測多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的Galectin-3水平變化。上述研究提示，Galectin-3與冠心病患者預(yù)后有關(guān)。

4.4 Galectin-3與治療的關(guān)系 CALVIER等[30]研究結(jié)果顯示，高血壓大鼠采用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)治療后，心臟和腎臟Galectin-3表達(dá)明顯減少。LAX等[31]對(duì)大鼠行冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎4周后發(fā)現(xiàn)，采用依普利酮治療的大鼠Galectin-3和轉(zhuǎn)化生長因子β水平明顯降低、心肌纖維化明顯改善，提示MRAs或能改善心肌梗死后慢性心力衰竭患者的生存狀況。

5 MMIF與冠心病的關(guān)系

5.1 MMIF與冠心病的關(guān)系 目前，MMIF與冠心病的關(guān)系研究報(bào)道較多。彭登高[32]研究結(jié)果顯示，血清MMIF水平與急性冠脈綜合征(ACS)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)水平呈正相關(guān)。劉佳[33]研究結(jié)果顯示，糖尿病合并急性心肌梗死患者、糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛患者、單純糖尿病患者及健康對(duì)照者M(jìn)MIF水平依次降低，分析其原因可能為心肌梗死后炎性反應(yīng)劇烈，MMIF瀑布式釋放，促進(jìn)炎性因子生成及應(yīng)激損傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致MMPs表達(dá)增加，而MMPs可通過分解細(xì)胞外基質(zhì)而使纖維帽膠原降解，進(jìn)而增加斑塊不穩(wěn)定性。因此，血清MMIF水平可能成為早期預(yù)測心肌梗死及其嚴(yán)重程度的臨床指標(biāo)。

5.2 MMIF基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 MMIF基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系是目前的研究熱點(diǎn)，MMIF多個(gè)基因位點(diǎn)可影響基因轉(zhuǎn)錄過程，且該轉(zhuǎn)錄過程與炎性反應(yīng)相關(guān)。徐銳等[34]研究結(jié)果顯示，與多種炎性反應(yīng)相關(guān)的rs1007888基因多態(tài)性與哈薩克族人群冠心病無關(guān)。TERESHCHENKO等[35]研究結(jié)果顯示，捷克及俄羅斯心肌梗死患者和健康對(duì)照者M(jìn)MIF啟動(dòng)子區(qū)-173 G/C(rs755622)基因多態(tài)性分布無差異，但女性心肌梗死患者攜帶GC基因型者所占比例高于女性健康對(duì)照者，且MMIF啟動(dòng)子區(qū)-173 G/C(rs755622)基因多態(tài)性與冠心病有關(guān)。分析上述研究結(jié)果的差異來源可能與樣本量及研究對(duì)象種族差別有關(guān)。

5.3 MMIF與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系 楊麗霞等[36]研究結(jié)果顯示，MMIF水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)；劉建飛等[37]研究結(jié)果顯示，MMIF水平與冠心病合并糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)，但需要排除糖尿病對(duì)MMIF水平的影響。彭登高等[32]研究結(jié)果顯示，不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的ACS患者M(jìn)MIF水平間無差異，ACS患者PCI后6 h、12 h MMIF水平明顯升高，提示MMIF可能與冠狀動(dòng)脈狹窄程度無關(guān)，但可反映斑塊穩(wěn)定性。

6 小結(jié)

目前，Galectin-3和MMIF與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系及其對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Galectin-3和MMIF與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及冠心病患者預(yù)后有關(guān)。Galectin-3和MMIF具有相似的來源，并通過相似機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)介導(dǎo)的不穩(wěn)定斑塊形成，且兩者均與其他炎性因子〔如白介素6(IL-6)、hs-CRP〕有關(guān)。因此，明確Galectin-3和MMIF與冠心病的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制或可能為冠心病患者提供新的治療靶點(diǎn)。

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