數(shù)字病理中計(jì)算機(jī)輔助診斷研究展望

鄧 楊，包 驥

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室，四川 成都 610041)

數(shù)字病理中計(jì)算機(jī)輔助診斷研究展望

鄧 楊，包 驥

(四川大學(xué)華西醫(yī)院病理研究室，四川 成都 610041)

隨著數(shù)字病理切片掃描儀的出現(xiàn)，病理切片圖像信息能夠通過全玻片數(shù)字掃描(Whole slide imaging， WSI)技術(shù)實(shí)現(xiàn)全數(shù)字化。WSI首先可以通過計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)開展病理遠(yuǎn)程會診，但更重要的是可以和計(jì)算機(jī)強(qiáng)大的計(jì)算能力結(jié)合開展計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)。病理圖像的全數(shù)字化起步較晚，數(shù)字病理圖像CAD目前在全球范圍內(nèi)還只處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，但已是數(shù)字病理發(fā)展的方向和目標(biāo)。隨著與人工智能、大數(shù)據(jù)與云技術(shù)的結(jié)合，數(shù)字病理CAD研發(fā)將迎來快速發(fā)展期。本文將著重討論CAD在未來數(shù)字病理臨床應(yīng)用中的發(fā)展階段和研究方向。

全玻片數(shù)字掃描；計(jì)算機(jī)輔助診斷；數(shù)字病理

病理以疾病病變?yōu)榍腥朦c(diǎn)，是對疾病病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等全方位研究的醫(yī)學(xué)學(xué)科。病理診斷是腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理醫(yī)生被稱為“醫(yī)生中的醫(yī)生”，病理科診斷水平?jīng)Q定了醫(yī)院診療水平[1]。但是近百年來，臨床病理學(xué)家所用的技術(shù)并沒有實(shí)質(zhì)性的改變， 在傳統(tǒng)病理診斷模式中，病理醫(yī)生借助顯微鏡觀察玻璃病理切片上的細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)病變確定疾病類型，閱片效率低；同時(shí)病理圖像信息被保存在玻璃切片上，無法與計(jì)算機(jī)與網(wǎng)絡(luò)技術(shù)結(jié)合，造成信息傳遞困難，信息處理方式受限，病理學(xué)科發(fā)展緩慢。但隨著人們對于醫(yī)療保健的要求越來越高，對提高病理診斷準(zhǔn)確率和診斷效率的需求越來越迫切[2]。

近年來興起的數(shù)字病理(Digital pathology，DP)是指將計(jì)算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用于病理學(xué)領(lǐng)域，它的核心技術(shù)是全玻片數(shù)字掃描技術(shù)(Whole slide imaging， WSI)。WSI一種現(xiàn)代數(shù)字系統(tǒng)與傳統(tǒng)光學(xué)放大裝置有機(jī)結(jié)合的技術(shù)，它是通過全自動顯微鏡掃描采集得到高分辨數(shù)字圖像，再應(yīng)用計(jì)算機(jī)對得到的圖像自動進(jìn)行高精度多視野無縫隙拼接和處理，獲得優(yōu)質(zhì)的全玻片病理圖像數(shù)據(jù)，形成數(shù)字切片或虛擬切片，可以應(yīng)用于病理學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域[3]。WSI為病理學(xué)家突破了傳統(tǒng)顯微鏡的限制，不僅可以通過網(wǎng)絡(luò)傳輸進(jìn)行遠(yuǎn)程病理會診，更關(guān)鍵的是可以與不斷發(fā)展的計(jì)算機(jī)人工智能，大數(shù)據(jù)與云技術(shù)結(jié)合，開發(fā)計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)(computer-aided diagnosis，CAD)，推動病理診斷智能化，將病理醫(yī)生從高強(qiáng)度、低效率、職業(yè)傷害大的傳統(tǒng)顯微鏡工作環(huán)境中解放出來。

數(shù)字病理圖像CAD雖然在全球范圍內(nèi)還只處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，但已是數(shù)字病理發(fā)展的目標(biāo)。不同于傳統(tǒng)玻片上的病理圖像，數(shù)字化后的WSI病理圖像的形狀、大小和顏色信息等都是量化，可用于圖像檢索，模式識別，計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)，建立CAD數(shù)學(xué)模型，提取出相應(yīng)的量化特征或是識別特定的感興趣區(qū)域(region of interest， ROI)[4]。而這些通過CAD所得到的量化特征或區(qū)域，可以為病理學(xué)家最后的診斷提供參考意見和理論依據(jù)，提高診斷準(zhǔn)的確率、效率和可重復(fù)性。

根據(jù)數(shù)字病理CAD的開發(fā)難度和實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的時(shí)間，可以大致分為四個(gè)階段：基礎(chǔ)圖像測量與文獻(xiàn)輔助、圖像識別和定量分析、數(shù)字化診斷新指標(biāo)、大數(shù)據(jù)個(gè)性化診斷分析。

1 基礎(chǔ)圖像測量與文獻(xiàn)輔助

基礎(chǔ)圖像測量與文獻(xiàn)輔助是CAD的最基本功能，也將是計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用于數(shù)字病理的最初階段，目前相關(guān)功能已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)并且被廣泛地應(yīng)用于病理學(xué)研究與教學(xué)。

1.1基礎(chǔ)圖像測量基礎(chǔ)圖像測量包括對WSI上病理圖像進(jìn)行測距、測面積、旋轉(zhuǎn)、特殊結(jié)構(gòu)測量、多圖同屏瀏覽及對比、截圖追蹤等，可以為病理醫(yī)生診斷提供初步幫助。

1.2文獻(xiàn)輔助當(dāng)我們使用WSI成功的實(shí)現(xiàn)了病理切片的數(shù)字化之后，數(shù)字化的切片就成為了數(shù)字文獻(xiàn)的一部分，利用計(jì)算機(jī)可以存儲、檢索以及使用它們。在使用WSI查看病理圖像時(shí)，可以通過計(jì)算機(jī)搜索現(xiàn)有文獻(xiàn)中的相似圖像、信息，將它們進(jìn)行對比，從而輔助病理醫(yī)生快速做出診斷。

2 圖像識別和定量分析

2.1圖像識別圖像識別是指利用圖像分析技術(shù)對WSI中的特定圖像特征信息進(jìn)行處理，并從中提取出有意義的信息[5]。現(xiàn)有的圖像識別方法，可分為監(jiān)督和非監(jiān)督兩類。監(jiān)督圖像檢索，是指通過人工貼標(biāo)的方法，進(jìn)行病理圖像檢索，實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助診斷。目前，這種方法已經(jīng)被許多研究人員采用，并已經(jīng)開發(fā)了各種監(jiān)督圖像識別方法，如分類、分割、感興趣的區(qū)域(region of interest， ROI)檢測和注釋等[6]。然而，監(jiān)督的圖像檢索方法由于需要人工貼標(biāo)，相當(dāng)?shù)馁M(fèi)時(shí)和費(fèi)力。所以我們有理由認(rèn)為，一個(gè)快速和高效的圖像檢索的方法應(yīng)該是非監(jiān)督和基于內(nèi)容的。用基于內(nèi)容的圖像檢索方法，可以通過尋找WSI中相似區(qū)域的特征信息，在未標(biāo)記的數(shù)據(jù)庫搜索并返回與查詢圖像相似的圖像，來幫助診斷一個(gè)未知的病理圖像。例如，北航病理研究室和麥克奧迪公司就提出了一種非監(jiān)督，準(zhǔn)確，快速的乳腺組織圖像檢索方法：該方法提出了細(xì)胞核形態(tài)和分布的局部統(tǒng)計(jì)特征，并采用Gabor特征描述紋理信息，潛在狄利克雷分布(Latent Dirichlet Allocation)模型用于高層語義挖掘，使用位置敏感散列加速搜索。研究表明使用這種方法進(jìn)行乳腺組織圖像檢索，準(zhǔn)確度能達(dá)到90%以上[6]。現(xiàn)在人工智能技術(shù)的興起，模糊模式識別方法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)等人工智能的方法已經(jīng)在WSI病理圖像中被使用，不僅可以對WSI圖像進(jìn)行判斷，如識別圖像是否是某種特定的細(xì)胞、組織，或是判斷腫瘤良惡性等，還可以對WSI圖像進(jìn)行定義，如提取相關(guān)感興趣區(qū)域、辨別相關(guān)疾病類型等。

2.2定量分析在圖像識別的基礎(chǔ)上，計(jì)算機(jī)還可以對WSI病理圖像中的ROI區(qū)域進(jìn)行定量分析。由計(jì)算機(jī)得出定量分析結(jié)論，不僅效率高、準(zhǔn)確度高，同時(shí)可重復(fù)性高，為學(xué)術(shù)研究、教學(xué)培訓(xùn)乃至質(zhì)量控制等提供強(qiáng)大技術(shù)保證。

3 數(shù)字化診斷新指標(biāo)

在圖像識別和定量分析的基礎(chǔ)上，計(jì)算機(jī)可以對病理圖像的形態(tài)特征進(jìn)行深度挖掘，產(chǎn)生診斷新指標(biāo)。這些新的指標(biāo)可能是人眼不易觀察，或者不易總結(jié)的，無法判斷它們與病情、預(yù)后之間的聯(lián)系，但通過計(jì)算機(jī)技術(shù)，可以挖掘出它們和病情發(fā)展及預(yù)后之間的關(guān)系，進(jìn)而能夠在一定程度上作為診斷的依據(jù)。斯坦福大學(xué)的Yu等報(bào)道，選擇2186個(gè)HE染色肺癌組織芯片圖像(TCGA)，其中包括肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌及鄰近良性組織，從這些圖像中提取客觀形態(tài)信息，輔助以相關(guān)的病理學(xué)注釋和臨床信息，再用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行診斷分級來預(yù)測其預(yù)后，結(jié)果提示這些自動提取圖像的特征可以預(yù)測肺癌患者的預(yù)后，并且這種方法可以擴(kuò)展到其他器官的組織病理學(xué)圖像[7]。另外，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Beck等用來自荷蘭癌癥研究所(NKI)的248例和溫哥華綜合醫(yī)院(VGH)的328例乳腺癌患者病理圖像為基礎(chǔ)，選取了總共671張(NKI)和615張(VGH)乳腺癌WSI用來分析。用他們自主開發(fā)的一個(gè)組合通路系統(tǒng)來測量來自乳腺癌上皮和基質(zhì)中的大量的圖像特征(6642個(gè)特征)，構(gòu)建一個(gè)基于圖像特征的預(yù)后模型來預(yù)測患者的5年生存率。最后得出11個(gè)與預(yù)后相關(guān)最密切特征，其中8個(gè)來自上皮細(xì)胞而3個(gè)來自基質(zhì)，而這3個(gè)基質(zhì)的特征與5年生存率的相關(guān)性比模型中上皮特征的相關(guān)性更強(qiáng)。這些發(fā)現(xiàn)表明了基質(zhì)形態(tài)結(jié)構(gòu)是一個(gè)以前未發(fā)現(xiàn)的乳腺癌預(yù)后決定因素[8]。

4 大數(shù)據(jù)個(gè)性化診斷分析

在病理學(xué)形成數(shù)字化之后，我們就可以整合病理學(xué)與其他臨床數(shù)據(jù)資源(包括影像信息、患者臨床信息、患者預(yù)后情況等)，形成醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)庫。這個(gè)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)形成后，在遇到個(gè)體病例時(shí)，就可以結(jié)合此數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)，由計(jì)算機(jī)輔助自動給出參考診斷，為臨床提供治療方案建議與預(yù)后概率分析，類似IBM公司的Watson系統(tǒng)。

德克薩斯大學(xué)的騰訊AI研究室 (Tencent AI Lab)，研究出了一種基于WSI圖像的生存預(yù)測方法WSISA (Whole Slide Histopathological Images Survival Analysis)[9]。該方法是將WSI圖像特征與患者的預(yù)后情況相結(jié)合，綜合分析WSI以及患者的相關(guān)信息，使用深度卷積生存模型(Deep Conv Surv Molde) 對已有的數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，最后得到可以基于WSI進(jìn)行患者的生存預(yù)測的模型。WSISA就是數(shù)字病理結(jié)合其他醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)信息(患者預(yù)后信息)的產(chǎn)物，它是首個(gè)基于WSI、無注釋的生存預(yù)測模型，解決了小樣本訓(xùn)練生存模型的問題、腫瘤異質(zhì)性造成的預(yù)測偏差、患者整體信息的捕捉等關(guān)鍵性問題，大大提高了生存預(yù)測模型的性能，展現(xiàn)出了十分可觀的臨床應(yīng)用前景。

5 病理醫(yī)生在數(shù)字病理CAD發(fā)展中的作用

在數(shù)字病理CAD發(fā)展中，病理醫(yī)生作為一個(gè)專業(yè)的、關(guān)鍵的決策人，扮演著最核心的角色。病理學(xué)家有了解和熟悉數(shù)字病理和WSI使用技術(shù)的義務(wù)和責(zé)任，特別是對其適應(yīng)癥和局限性的了解，從而充分利用這些工具來提高診斷質(zhì)量[10]。首先，病理醫(yī)生是CAD問題和需求的提出者。CAD需要輔助哪些東西，其判斷的方法、量化的標(biāo)準(zhǔn)，ROI選擇的標(biāo)準(zhǔn)等，都需要從病理醫(yī)生專業(yè)的角度提出。其次，病理醫(yī)生也是CAD研發(fā)的參與者。計(jì)算機(jī)專家需要與病理醫(yī)生緊密協(xié)同工作，根據(jù)病理專家對組織圖像的標(biāo)注開發(fā)更有效地針對不同病理組織結(jié)構(gòu)的檢測、分割、特征提取的算法，提高WSI圖像的分析效率。第三，病理醫(yī)生還是研究結(jié)果的判定者，可以從病理專業(yè)的角度來分析CAD得到的結(jié)果，準(zhǔn)確率、效率如何，怎樣對臨床產(chǎn)生幫助，需要如何改進(jìn)等。最后，病理醫(yī)生更是CAD成果轉(zhuǎn)化的使用者，決定了CAD如何更好的應(yīng)用于病理學(xué)，并且隨著數(shù)字病理大數(shù)據(jù)和認(rèn)知計(jì)算的結(jié)合，產(chǎn)生表型組學(xué)，之后與放射組學(xué)，基因組學(xué)的數(shù)據(jù)融合從而形成真正的現(xiàn)代病理，更好的為精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)。

6 數(shù)字病理CAD的發(fā)展前景

多項(xiàng)研究表明，使用WSI進(jìn)行病理診斷，和用傳統(tǒng)顯微鏡診斷相比，其結(jié)果的一致率都在90%以上[11～13]。隨著，WSI逐步替代傳統(tǒng)顯微鏡用于日常病理診斷，CAD技術(shù)也將跟隨進(jìn)入病理醫(yī)生的日常工作，這將對病理學(xué)的發(fā)展帶來革命性的改變和突破。目前，人工智能與醫(yī)療影像的結(jié)合正在發(fā)生，2015年，奧多明尼昂大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)提出利用深度學(xué)習(xí)分割腦MR圖像的方法[14]；2016年，Google發(fā)布一項(xiàng)學(xué)術(shù)報(bào)告，稱人工智能糖網(wǎng)病診斷精度可用于臨床[15]；2017年，斯坦福大學(xué)在Nature上發(fā)布一項(xiàng)研究報(bào)告，表明人工智能皮膚癌診斷精度已達(dá)專家水平[16]。作為醫(yī)療領(lǐng)域“金標(biāo)準(zhǔn)”的病理圖像，隨著WSI技術(shù)的出現(xiàn)，人工智能與病理圖像的結(jié)合也已初現(xiàn)端倪，成為未來病理學(xué)的發(fā)展方向。2017年07月20日，國務(wù)院發(fā)布了《新一代人工智能發(fā)展規(guī)劃》，2017年衛(wèi)計(jì)委也出臺了《人工智能輔助診斷技術(shù)管理規(guī)范(2017年版)》，國家政策的支持，病理學(xué)科發(fā)展的強(qiáng)烈需求，結(jié)合我國在病理數(shù)據(jù)方面的先天優(yōu)勢，以及我國計(jì)算機(jī)行業(yè)的高速發(fā)展，我們有理由相信，隨著數(shù)字病理圖像大數(shù)據(jù)積累，人工智能技術(shù)的興起，未來計(jì)算機(jī)將能夠自動檢測數(shù)字切片中的病變區(qū)域并定量評估各項(xiàng)指標(biāo)，幫助病理醫(yī)生做出快速、準(zhǔn)確、重復(fù)性高的病理診斷，引領(lǐng)病理學(xué)走向人工智能時(shí)代。

[1] Kumar， Vinay.Robbins and Cotran pathologic basis of disease[M].Elsevier Saunders， 2005.

[2] Montalto MC.An industry perspective：An update on the adoption of whole slide imaging[J].Journal of Pathology Informatics， 2016， 7(1)：18.

[3] Gurcan MN， Boucheron L， Can A， et al.Histopathological Image Analysis：A Review[J].IEEE Reviews in Biomedical Engineering， 2009， 2：147-171.

[4] Lloyd MC， Johnson JO， Kasprzak A， et al.Image analysis of the tumor microenvironment[M]// Systems Biology of Tumor Microenvironment.Springer International Publishing， 2016.

[5] Serra J.Image analysis and mathematical morphology" [M].Academic Press， 1982.

[6] Ma Y， Jiang Z， Zhang H， et al.Breast histopathological image retrieval based on latent dirichlet allocation[J].IEEE Journal of Biomedical & Health Informatics， 2016， PP(99)：1.

[7] Yu KH， Zhang C， Berry GJ， et al.Predicting non-small cell lung cancer prognosis by fully automated microscopic pathology image features[J].Nature Communications， 2016， 7：12474.

[8] Beck AH， Sangoi AR， Leung S， et al.Systematic analysis of breast cancer morphology uncovers stromal features associated with survival[J].Science Translational Medicine， 2011， 3(108)：108ra113.

[9] Zhu XL， Yao JW， Zhu FY， et al.WSISA：Making survival prediction from whole slide pathology images[C].IEEE CVPR，2017.

[10]Cheng CL， Tan PH.Digital pathology in the diagnostic setting：beyond technology into best practice and service management[J].Journal of Clinical Pathology， 2017， 70(5)：454-457.

[11]Melike P， Pinar US， Yelda O， et al.Pitfalls in the use of whole slide imaging for the diagnosis of central nervous system tumors：A pilot study in surgical neuropathology[J].Journal of Pathology Informatics， 2016， 7(1)：25.

[12]Goacher E， Randell R， Williams B， et al.The diagnostic concordance of whole slide imaging and light microscopy：a systematic review[J].Archives of Pathology & Laboratory Medicine， 2017， 141(1)：151-161.

[13]Onega T， Weaver D， Geller B， et al.Digitized whole slides for breast pathology interpretation：current practices and perceptions[J].Journal of Digital Imaging， 2014， 27(5)：642-648.

[14]Zhang W， Li R， Deng H， et al.Deep convolutional neural networks for multi-modality isointense infant brain image segmentation.[J].Neuroimage， 2015， 108：214-224.

[15]Gulshan V， Peng L， Coram M， et al.Development and validation of a deep learning algorithm for detection of diabetic retinopathy in retinal fundus photographs[J].Jama， 2016， 316(22)：2402-2410.

[16]Esteva A， Kuprel B， Novoa RA， et al.Dermatologist-level classification of skin cancer with deep neural networks[J].Nature， 2017， 542(7639)：115-118.

Theresearchprospectincomputer-aideddiagnosisofdigitalpathology

DENGYang，BAOJi

(LaboratoryofPathology，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

BAOJi

With the appearance of digital pathological slice scanners， the image information of glass pathological slices can be fully digitized through whole slide imaging (WSI) technology.WSI can be firstly used for remote pathological consultation through computer network.More importantly， WSI can be carried out for computer-aided diagnosis (CAD) by combination with the powerful calculating power of the computer.The full digitization of the pathological images starts relatively late.The CAD of digital pathology is currently only at the laboratory research stage on a global scale， but it is the direction and goal of digital pathology development.With the combination of artificial intelligence， large data and cloud technology， digital pathology CAD research and development will usher in a rapid period.This article will discuss the developmental stages and research directions of CAD of digital pathology in future clinical applications.

Whole slide imaging；Computer-aided diagnosis；Digital pathology

包驥，男，博士，副研究員，碩士研究生導(dǎo)師。主要研究方向：數(shù)字病理。

R446.8

A

1672-6170(2017)05-0010-03

2017-07-31)