中藥干預自身免疫性甲狀腺炎的研究現狀和展望＊

楊瀟，李國信＊＊，王智民，周喜玉，曲金橋，高天舒＊＊

中藥干預自身免疫性甲狀腺炎的研究現狀和展望＊

楊瀟1，李國信1＊＊，王智民3，周喜玉2，曲金橋2，高天舒2＊＊

（1.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院沈陽110034；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院沈陽110847；3.遼寧中醫藥大學研究生院沈陽110032）

自身免疫性甲狀腺炎（Autoimmune thyroiditis，AIT）是典型的器官特異性自身免疫性疾病，以甲狀腺內淋巴細胞浸潤和特異性甲狀腺自身抗體形成為特征，目前現代醫學對本病缺乏有效的病因治療，對于本病甲狀腺功能正常期尚無特效藥，常處于被動隨訪狀態。中醫藥治療具有多靶點、多環節、多途徑特點，在防治AIT發揮特色作用。針對近年來日趨增多的中醫藥防治AIT的藥理研究，進行系統梳理與闡述，為其進一步應用提供參考依據。

中藥自身免疫性甲狀腺炎免疫藥理學研究

自身免疫性甲狀腺炎（Autoimmune Thyroiditis，AIT），又稱橋本甲狀腺炎（Hashimito's Thyroiditis，HT）,是臨床內分泌系統一類反復發作、難治性自身免疫性疾病，近年來發病率明顯增高,其主要特點是甲狀腺內淋巴細胞浸潤和特異性甲狀腺自身抗體形成[1]。該病多數發展為甲狀腺功能減退癥（以下簡稱“甲減”），進而繼發心、腎、神經系統損傷或引發后代智力發育障礙，影響人類健康，近年來備受關注。目前現代醫學對于AIT的病因和病理機制研究在遺傳、環境、凋亡、免疫等方面取得一定進展[2]，但尚無針對病因治療的措施，只有出現甲減給予補充左甲狀腺素治療，而對于甲狀腺功能正常期則無特效藥，絕大多數病例僅局限于被動隨訪觀察。中醫藥在本病的治療中發揮了特色作用，主要在調節臟腑功能、改善機體免疫失衡狀態等方面積累了寶貴而豐富的經驗，而中藥藥理學研究則是闡釋中醫治療特點的主要途徑，是揭示中醫治療復雜作用機制的主要手段，是實現中醫藥現代化的有力保障。因此，本文主要綜述中藥干預AIT藥理學研究的現狀及研究展望。

1 AIT動物模型

經典的實驗性自身免疫性甲狀腺炎小鼠（Experi?mental Autoimmune Thyroiditis，EAT）模型構建方法[3,4]，是在第0天將豬甲狀腺球蛋白和弗氏完全佐劑經過乳化后給予小鼠皮下注射，第14天在使用同樣劑量的豬甲狀腺球蛋白和弗氏不完全佐劑乳化給與上述小鼠靠近尾部進行第二次皮下注射，但此方法缺乏AIT遺傳背景性。目前，國際上多采用高碘水喂飼具有遺傳傾向的NOD.H-2h4小鼠的方法造模，成模率高。NOD.H-2h4小鼠表達I-AK基因型，又具有NOD/LtJ的遺傳背景，是AIT的高易感鼠，與人類自身免疫甲狀腺炎組織學改變相似[5,6]。給予7-8周齡NOD.H-2h4小鼠0.05%碘化鈉水，8周后幾乎100%小鼠發生AIT[7]。到目前為止，NOD.H-2h4小鼠是研究碘致AIT最理想的動物模型之一[8],故多用于AIT機制研究。國內致力于AIT研究領域的學者也多應用該方法制備AIT模型，如滕曉春[9]研究顯示碘過量可導致NOD.H-2h4小鼠甲狀腺濾泡結構破壞、并誘發AIT的發生，且與補碘劑量呈正相關；薛海波[10]給予NOD.H-2h4小鼠高碘飲水8周后，超過80%小鼠甲狀腺中可觀察到不同程度的淋巴細胞浸潤；楊帆[11]研究也顯示碘過量可誘發NOD.H-2h4小鼠AIT的發生；而我們前期研究也證實應用該方法制備AIT動物模型，成模率高達100%，簡單可行[12]。

2 實驗動物研究中藥藥效研究

中醫藥治療AIT具有獨特的優勢，主要體現在降低甲狀腺自身免疫性抗體及減輕甲狀腺病理損傷。研究顯示海藻玉壺湯可調節EAT大鼠甲狀腺激素和抗體水平，具有減輕甲狀腺病理損傷的作用[13]。散結消癭顆粒是臨床應用經驗方，亦能調節EAT小鼠模型的甲狀腺激素及抗體的水平[14]。遼寧中醫藥大學附屬醫院高天舒團隊提出本病“脾虛痰瘀”的中醫病機特點，創立臨床經驗方“益氣化痰活血方”，具有健脾益氣、化痰活血之功效，前期研究應用AIT易感NOD.H-2h4小鼠作為研究對象，結果顯示該方能有效減少甲狀腺淋巴細胞炎性浸潤，減輕AIT，其機制可能是通過調控相關炎癥因子抑制白細胞介素-23/白細胞介素-17（Inter?leukin-23/Interleukin-17，IL-23/IL-17）炎癥軸，減輕炎癥因子對甲狀腺的損傷，進而發揮免疫抑制作用[15-17]。上海中醫藥大學附屬曙光醫院院內制劑消癭合劑具有益氣養陰、疏氣化痰之功效，采用經典EAT造模方法，之后給予大鼠消癭合劑干預，結果顯示該方既可降低EAT大鼠模型血清游離三碘甲狀腺原氨酸（Free Triio?dothyronine，FT3）、血清游離甲狀腺素（Free Thyroxine，FT4）水平,同時亦可降低甲狀腺球蛋白抗體（Thyro?globulin Antibody，TGAb）水平，改善炎癥浸潤，其機制與上調大鼠脾臟叉頭翼狀螺旋轉錄因（Forkhead/winged Helix Transcription Factor p3，Foxp3）mRNA、下調IL-17mRNA水平，糾正調節性T細胞/T輔助細胞17（Reg?ulatory T cell/Thelper Type 17 cell，Treg/Th17）細胞軸失衡相關[18]；而消癭合劑治療AIT的細胞凋亡機制可能是通過降低甲狀腺上皮細胞自殺相關因子及其配體（Factor Associated Suicide/Factor Associated Suicide Li?gand，Fas/FasL）表達相關[19]。華川等人應用雷公藤和芪箭消癭湯圍繞AIT動物模型開展研究，發現雷公藤片可以抑制一氧化氮的產生，減輕細胞毒性作用，降低甲狀腺自身抗體，糾正EAT小鼠免疫紊亂[20]；另外發現芪箭消癭湯通過降低小鼠甲狀腺表皮生長因子受體陽性表達，增加甲狀腺細胞凋亡率，降低腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白介素細胞-6（Interleu?kin-6，IL-6）水平，恢復受損甲狀腺濾泡細胞功能，進而抑制甲狀腺自身抗體水平，減輕小鼠甲狀腺組織淋巴細胞浸潤，調節小鼠EAT免疫紊亂狀態[21-25]。人參皂苷具有雙相免疫調節作用，實驗顯示人參皂苷通過調節T輔助細胞1/T輔助細胞2（T Helper Type 1 cell/T Helper Type 2 cell，Th1/Th2）的免疫失衡降低EAT大鼠血清抗體水平[26,27]。

3 臨床研究

AIT可歸屬中醫“癭病”范疇，多由飲食水土失宜,情志內傷引起，并與先天稟賦、體質密切相關,其病因病機復雜,不同致病因素最終導致氣、痰、瘀互結頸前而成癭病。因本病不同分期臨床表現各異，目前尚缺乏統一的辨證論治標準，多摻雜個人經驗，如有按照甲狀腺功能異常演變分期論治，亦有按照病機虛實變化分型論治，亦有按照臨床表現主證兼證加減論治等等，但總體并未脫離其主要病機。并遵循“法隨證立，方從法出”的治療原則，辨證論治，療效彰顯，體現了中醫藥干預AIT的特點。以下分別從中成藥、中藥復方制劑綜述中藥可以改善HT患者臨床癥狀、甲狀腺腫以及抗體水平的研究現狀。

3.1 中成藥治療

有研究[28]顯示HT患者在應用基礎用藥維持甲狀腺功能正常的前提下，另予穿山龍顆粒10 g日2次口服6個月后，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid Peroxi?dase Antibody，TPOAb）、TGAb抗體水平則呈下降趨勢，治療前后抗體變化差值與對照組比較，差異顯著，提示穿山龍能明顯降低HT患者高滴度的自身抗體，緩解HT的炎性反應，其機制可能是通過提高HT患者外周血Treg細胞，降低Th17細胞及IL-6的表達，改善Th17/Treg失衡狀態進而改善HT自身淋巴細胞對甲狀腺細胞的破壞。又如在低碘飲食的基礎上，口服黃芪膠囊2粒日3次持續12周后，可以使橋本氏甲狀腺炎患者TPOAb、TGAb水平下降，甲狀腺自身免疫反應改善，臨床療效良好，無不良反應[29]。劉婧茹等在基礎治療上聯合夏枯草膠囊2個月，發現聯合用藥組血清抗體水平明顯下降，外周血Th17/CD4+T下降，且與血清抗體呈顯著正相關[30]。

3.2 中藥復方治療

研究顯示在西藥控制甲狀腺激素水平的基礎上，橋本甲狀腺炎肝火痰凝證患者口服中藥清癭化痰湯治療3個月后，甲狀腺自身抗體滴度下降，甲狀腺峽部厚度減小，證明清癭化痰湯可以調節機體免疫功能，對HT具有明確治療效果[31]。王素美將120例左旋甲狀腺素（L-thyroxine，L-T4）治療的HT甲減期患者隨機分為兩組，治療組聯合院內制劑扶正愈癭湯治療60天后，癥狀、體征、甲功、甲狀腺體積及峽部厚度各方面均改善明顯[32]。張敏等將60例AIT患者隨機分2組，在西藥維持甲功正常的基礎上，加用益氣化痰消癭中藥，并根據不同兼證，臨證加減。結果顯示加用中藥復方組在降低抗體及改善甲狀腺腫大方面效果更佳[33]。陳思蘭等自擬補腎健脾疏肝方，在每天補充L-T4 25 μg的基礎上，加服自擬中藥湯劑組不僅能改善臨床癥狀及中醫證候積分，同時亦能改善TSH、免疫抗體指標TPOAb和TGAb[34]。孟達理將確診AIT的30例患者隨機分為正常組和治療組2組，2組患者均同時服用LT4每天50 μg，結果顯示加服消癭方組TGAb及甲狀腺微粒體抗體（Thyroid Microsomal Antibody，TMAb）免疫性抗體顯著下降[35]。

4 展望

中藥發揮藥效作用機制十分復雜，傳統藥理學研究模式無法精準的解釋其復雜的藥理機制，常常忽視了中藥復方在體內“多靶點、多途徑、多效應”，協同作用的整體藥理作用。此外，目前中藥治療AIT機制研究的依據十分匱乏，大量研究仍停留在中藥復方、單體作為藥理活性階段，多集中在單一靶點，或只重視某一通絡，常常忽略了對“免疫失衡”的“整體”調節。因此，為了更好的從整體水平闡釋中藥復方改善AIT免疫失衡作用，有必要采用系統藥理學等新方法開展后續研究，為揭示中藥復方發揮作用的物質基礎、作用靶點及機制提供參考。

4.1 明確中藥復方的藥效成分

首先應用現代色譜分析技術，對AIT治療有效的中藥復方化學物質成分鑒別、解析，并對中藥復方吸收入血成分及代謝產物進行鑒別，為進一步的藥理和作用機制研究奠定基礎。之后應用疾病模型，評價中藥復方改善AIT免疫失衡的藥理學作用，揭示其作用機制及科學內涵。

4.2 應用組學技術深入闡釋中藥復方整體療效

隨著系統生物學的發展，近年來各種組學為中藥復方分析提供了新思路、新方法，比如基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、生物信息學等等。代謝組學可以從代謝水平評價中藥對目標疾病損傷的改善程度及作用通路；又如通過蛋白質組學研究找出中藥影響后的差異蛋白，體現中醫整體觀、動態觀、辯證觀與現代醫學有機結合，為中藥多組分、多靶點整體藥效作用機制研究提供新方法，為證實中藥發揮藥效作用的關鍵靶點和通路提供可能性，進而解釋中藥治療AIT的分子機制；而轉錄組作為基因組和蛋白質組的紐帶，可以幫助了解異常表達的基因情況，比如目前研究發現微小RNA-155（microRNA-155，miRNA-155）與AIT相關[36]，那么是否存在其他異常表達的微小RNA（microRNA，miRNA），中藥復方治療是否干預未知的miRNA等等，進而從整體角度系統闡述中藥藥效下游的藥物反應差異，解釋中藥防治AIT的作用機理。

4.3 運用網絡藥理學構建“成分-靶點”網絡

網絡藥理學是一門建立在疾病、基因、靶點與藥物相互之間作用的網絡模型表達基礎上，通過網絡分析系統，從整體角度觀察藥物對疾病網絡的影響進而揭示多分子藥物協同作用的新學科[37,38]。網絡藥理學先將藥物作用所涉及的蛋白靶點納入一個龐大的生物網絡中，再進行分析、尋找藥物起作用的潛在通路，從整體水平上探討中藥與疾病間的關系，具有整體、協同、動態的特點，這一特點恰與中醫學“整體觀”和“辨證施治”的觀點不謀而合。利用網絡藥理學對中藥復方化學成分與潛在靶標群進行對接，建立“成分-靶點”網絡，快速地獲得具有較好作用的活性成分,可以給AIT中藥研究提供新的可行性方法[39]。

4.4 研究成果回歸臨床

目前，絕大多數中藥干預AIT的藥理學研究局限于基礎研究，而基于臨床藥理學的研究主要集中在藥效方面，或是僅僅改變某一單一生物學標記物或炎性因子，尚缺乏高質量、大樣本的針對中藥干預AIT隨機對照臨床藥理學研究，同時鮮見藥動學、藥效學等臨床藥理學研究數據。那么如何將實驗室研究成果科學合理的轉化、回歸臨床，如何將現代藥理學提示的量效關系在臨床上重新進行探索，是亟待解決的課題，也是提高中醫辨治現代疾病臨床療效的重要途徑，是推動中藥現代化走進臨床的重要出路和舉措[40,41]，也是讓廣大老百姓實實在在的受益于中藥現代化成就的重要體現。

1Rizzo M,Rossi R T,Bonaffini O,et al.Increased annual frequency of Hashimoto's thyroiditis between years 1988 and 2007 at a cytological unit of Sicily.Ann Endocrinol,2010,71(6):525-534.

2崔翰博,張東鈺,蘇偉,等.橋本甲狀腺炎的研究進展.醫學綜述, 2014,20(6):1074-1076.

3Maron R,Cohen I R.H-2K mutation controls immune response pheno?type of autoimmune thyroiditis.Critical expression of mutant gene prod?uct in both thymus and thyroid glands.J Exp Med,1980,152(4):1115-1120.

4Wang S H,Bretz J D,Phelps E,et al.Auniquecombinationofinflammato?ry Cytokines enhances apoptosis of thyroidfollicular cells and trans?forms nondestructive to destructive thyroiditis in experimental autoim?mune thyroiditis.J Immunol,2002,168(5):2470-2474.

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6Burek C L.Autoimmune thyroiditis research at Johns Hopkins Unibersi?ty.Immunol Res,2010,47:207-215.

7Barley-Mullen H,Sharp G C,Medling B,et al.Spontaneous autoim?mune thyroiditisin NOD.H-2h4mice.J Autoimmun,1999,12:157-165.

8Rose N R,Bonita R,Burek C L.Iodine:an environmental trigger of thy?roiditis.Autoimmun Rev,2002,1(1-2):97-103.

9滕曉春.慢性碘過量對具有自身免疫性甲狀腺炎遺傳傾向的NOD. H-2(h4)小鼠甲狀腺功能和形態影響的實驗研究.沈陽:中國醫科大學博士學位論文,2006.

10薛海波.碘干預治療對碘誘發NOD.H-2h4甲狀腺炎小鼠CD4+CD25+調節性T細胞影響的實驗研究.沈陽:中國醫科大學博士學位論文, 2010.

11楊帆.碘致NOD.H-2(h4)小鼠自身免疫性甲狀腺炎中細胞凋亡的研究.沈陽:中國醫科大學博士學位論文,2007.

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13馮濤,李晶.海藻玉壺湯對實驗性自身免疫甲狀腺炎大鼠激素和抗體水平影響.遼寧中醫藥大學學報,2017,19(3):35-37.

14田港,陳然峰,余躍,等.散結消癭顆粒治療實驗性自身免疫性甲狀腺炎研究.中藥藥理與臨床,2013,29(1):121-124.

15楊瀟,高天舒,曲金橋,等.芪蠣消癭湯對NOD.H-2h4小鼠甲狀腺IL-23/IL-17軸的調控影響.中華中醫藥雜志,2014,29(5):1347-1352.

16楊瀟,高天舒,周喜玉,等.益氣化痰活血方對NOD.H-2h4小鼠甲狀腺Th17細胞分化影響的研究.北京中醫藥大學學報,2014,37(4):247-251,2.

17楊瀟,高天舒,周喜玉,等.芪蠣消癭湯對NOD.H-2h4小鼠甲狀腺CD4+T細胞亞群影響的實驗研究.中國實驗方劑學雜志,2014,20 (6):149-153.

18關溪,趙亮,劉力,等.消癭合劑對自身免疫性甲狀腺炎大鼠調節性T細胞/Th17細胞軸的影響.醫藥導報,2017,36(2):136-140.

19關溪,趙亮,劉力,等.消癭合劑對自身免疫性甲狀腺炎大鼠甲狀腺Fas/FasL的影響.上海中醫藥雜志,2016,50(10):73-76.

20華川,閔曉俊,陳如泉.雷公藤對實驗性自身免疫性甲狀腺炎小鼠脾細胞懸液一氧化氮含量的影響.深圳中西醫結合雜志,2011,21(2): 65-68.

21華川,陳如泉.芪箭消瘦湯對自身免疫性甲狀腺炎小鼠TNF、IL-6的影響.湖北中醫學院學報,2004,6(1):12-14.

22華川,陳如泉.芪箭消癭湯對小鼠甲狀腺炎細胞凋亡及超微結構的影.醫藥導報,2003,22(9):594-596.

23華川,陳如泉.芪箭消癭湯對自身免疫性甲狀腺炎小鼠甲狀腺EGFR表達的影響.浙江中西醫結合雜志,2004,19(2):80-82.

24華川,陳如泉.芪箭消癭湯對自身免疫性甲狀腺炎小鼠甲狀腺超微結構的影響.現代中西醫結合雜志,2003,12(16):1705-1707.

25華川,陳如泉.芪箭消癭湯對小鼠實驗性自身免疫性甲狀腺炎治療作用的研究.湖南中醫藥導報,2003,9(4):91-93.

26馮曉紅,黃琦,張寅曉,等.人參皂苷對實驗性自身免疫性甲狀腺炎大鼠TNF-α及IL-6影響的研究.新中醫,2015,47(1):217-219.

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28曹擁軍,徐作俊,陳亞琴,等.穿山龍對橋本甲狀腺炎患者Th17/Treg型細胞因子表達的影響.中華中醫藥雜志,2016,31(8):3294-3297.

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30劉婧茹,王清.夏枯草膠囊對橋本甲狀腺炎患者自身抗體及Th17細胞的影響.中國老年學雜志,2012,12(32):5413-5415.

31趙曉杰.清癭化痰湯治療橋本甲狀腺炎的臨床療效觀察.濟南:山東中醫藥大學碩士學位論文,2015.

32王素美.扶正愈癭合劑配合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退臨床療效評價.中國中醫藥信息雜志,2011,18(12): 11-13.

33張敏,張毅.益氣化痰消癭法對橋本甲狀腺炎患者血清甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體的影響.中醫雜志,2007,48(5):414-415.

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35孟達理,戴小桃.消癭方治療自身免疫性甲狀腺炎的研究.時珍國醫國藥,2013,24(3):617-618.

36趙姝潔,畢美范,晨玲,等.碘致NOD.H-2h4小鼠自身免疫性甲狀腺炎microRNAs的表達變化.中華醫學會第十一次全國內分泌學學術會議,2012.

37 Hopkins A L.Network pharmacology.Nat Biotechnol,2007,25(10): 1110-1.

38 Hopkins A L.Network pharmacology:the next paradigm in drug discov? ery.Nat Chem Biol,2008,4(11):682-90.

39宋闊魁,畢天,展曉日,等.網絡藥理學指導下的中藥有效成分發現策略.世界科學技術—中醫藥現代化,2014,16(1):27-31.

40肖小河,王伽伯,鄢丹,等.轉化醫學:讓中醫藥現代化又快又好走進臨床.中草藥,2012,43(1):1-8.

41仝小林,劉文科,于波.論現代藥理研究成果在糖尿病臨床治療中的應用.遼寧中醫藥大學學報,2012,14(5):5-7.

Current Situation and Prospect of Chinese Medicine Pharmacology onAutoimmune Thyroiditis

Yang Xiao1,Li Guoxin1,Wang Zhimin3,Zhou Xiyu2,Qu Jinqiao2,Gao Tianshu2
(1.The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China; 2.The Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 11087,China; 3.Graduate School,Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 11032,China)

As the most common organ-specific autoimmune disease,autoimmune thyroiditis(AIT)is characterized by intrathyroidal lymphocyte infiltration and specificthyroid autoantibodies.Modern medicine is short of effective etiological treatment at present,and has no specific medicine foreuthyroidism of AIT patients,who have been followed-up passively. Chinese medicine treatmenthas the characteristics of multiple-targets,multiple-links and multiple-pathways,which plays a special superiorityrole in the prevention and treatment of AIT.The purpose of this article was to sort out and set forthmore Chinese medicine pharmacology on AIT recently,which provided evidence for further clinical apply.

Chinese medicine,autoimmune thyroiditis,immunepharmacology

10.11842/wst.2017.05.026

R581.4

A

（責任編輯：韓馥蔓，責任譯審：王晶）

2017-05-15

修回日期：2017-05-20

＊國家自然科學基金委青年基金項目（81503474）：基于microRNAs調控Th17細胞研究補氣健脾法對自身免疫性甲狀腺炎的干預機制，負責人：楊瀟；遼寧省科技廳博士啟動基金（201501110）：益氣化痰活血方干預自身免疫性甲狀腺炎的機制，負責人：楊瀟；遼寧省教育廳一般項目（L2015347）：基于microRNA探討益氣化痰活血方干預自身免疫性甲狀腺炎的免疫學機制，負責人：楊瀟；科學技術部國家“十二五”重大新藥創制科技重大專項（2012ZX09303-017）：中藥新藥臨床評價研究技術平臺，負責人：李國信；大學生創新創業訓練計劃項目（201510162000011）：人參皂苷干預自身免疫甲狀腺炎小鼠免疫機制研究，負責人：張馨心。

＊＊通訊作者：李國信，主任醫師，博士研究生導師，主要研究方向：中藥新藥研究；高天舒，主任醫師，博士研究生導師，主要研究方向：中西醫結合防治內分泌疾病。