腸道菌群對高血壓的作用

周玉虹，陳宇峰，黨大勝，任天舒，王童超，邢 海，史國兵*

腸道菌群對高血壓的作用

周玉虹1，陳宇峰2，黨大勝2，任天舒2，王童超2，邢 海3，史國兵1*

腸道微生物對機體的健康起重要作用，腸道菌群失調不僅引起胃腸道疾病，還對包括高血壓在內的心血管疾病等造成影響。研究表明,用益生菌或其發酵產品干預后，可以調節腸道微生態，高血壓狀態也得以改善。關于益生菌降壓的機制，有產生肽類等降壓物質，改善血管氧化和炎癥水平，短鏈脂肪酸的作用，腸道菌群與神經系統相互作用等。深入研究腸道菌群與高血壓的關系，為高血壓的營養治療提供了一種新途徑。

腸道菌群;高血壓;益生菌;組學

0 引言

腸道微生物是一個復雜的群體[1]，從出生開始建立，與宿主共生，影響消化道的結構與功能，參與宿主的物質代謝，促進營養物質消化吸收，維持腸道正常生理功能，調節機體免疫系統以及拮抗病原微生物定植等[2]。盡管關于益生菌研究較多的是其對胃腸道疾病的影響，如感染性腹瀉、炎癥性腸病、結直腸癌等。但越來越多的證據表明，益生菌對心血管疾病、精神疾病等有潛在益處[3]。本文主要對腸道菌群和高血壓的關系，以及益生菌降壓作用進行初步總結。

1 腸道菌群與疾病

不同健康個體之間微生物的多樣性和豐富度差異顯著[4]，遺傳參與腸道菌群的形成，但環境因素影響更大，包括飲食、藥物、宿主的生理狀況、微生物之間的競爭[5-6]。胃腸道是一個開放的生態系統，健康、豐富的菌群有助于面對環境的變化，保持群落的穩定，減少病原菌的侵襲[7]。食物是形成腸道菌落最重要的因素[8]，健康的飲食結構可以增加腸道菌群的多樣性，減少膽固醇、炎癥標志物水平和改善胰島素抵抗。物種豐富度減少與一些免疫和代謝疾病相關，如：炎癥性腸病、過敏、腸癌和多種自身免疫疾病[9]。此外，肥胖與微生物基因豐富度減少有關，并明顯改變機體與低度炎癥相關的表現型[10]。現代社會，人們廣泛使用抗菌藥物，消費高脂肪、高熱量食品，并且加工食物中包含多種添加劑，這都會引起菌群多樣性的減少或代謝物水平的變化，加劇慢性疾病的發生[11]。許多研究揭示了腸道菌群失調與心血管疾病、糖尿病、精神疾病等有關聯[12-13]。例如，食物中的膽堿、磷酸卵磷脂、肉毒堿等成分被腸道菌群代謝為氧化三甲胺(TMAO)，是動脈粥樣硬化的危險因素，并且利用生物信息學方法，肉毒堿代謝的分子和生化機制已被確認[14-15]。因此，腸道菌群是影響人體健康和疾病的重要因素，關于腸道菌群的多樣性與不同疾病的關系，是目前討論和研究的熱點之一，針對腸道菌群來預防或治療疾病是一種新策略。

2 益生菌的作用機制

益生菌是對宿主有健康效應的活菌制劑，它通過改善腸道微生態平衡而發揮有益作用?？梢源龠M腸道菌群的多樣性、穩定性和重塑性，調節機體的炎癥狀態，增強腸道黏膜屏障功能。一些細菌可以通過降解富含植物纖維的食物為其他菌類提供能量，進而促進腸道菌群的多樣性[16]。通過食物這種方式達到調節腸道菌群的作用，可能與初始的菌群組成有關[17]。

關于益生活菌的作用機制主要分為3種[18]，第1種是產生某些特定的分子，如維生素、酶等，為定植在腸道的菌群提供乙酸、丁酸、乳酸等刺激生長的代謝物。第2種通過降低pH、產生表多糖和細菌素與病原菌競爭。第3種是與宿主細胞相互作用，例如刺激產生黏蛋白，腸腔黏液層的主要成分是黏蛋白，是腸腔和腸上皮細胞主要的生理屏障，厚而疏松的黏液外層定植著大量細菌[19]，并且黏蛋白可以為腸道微生物的生長提供營養成分。另外，影響腸道上皮細胞屏障的結構，誘導細胞產生細胞因子引起免疫反應[20]。但詳細的機制仍然需要進一步研究?？梢灶A測，攝入高劑量的益生活菌會引起腸道內原有菌落的組成明顯改變，進而很可能影響宿主免疫和神經內分泌功能。

3 腸道菌群與高血壓的關系

高血壓發病機制復雜，是遺傳易感性和環境因素相互作用的結果。機體調節血壓的方式有腎素-血管緊張素系統(RAS)、血管激肽-前列腺素系統、血管內皮調節因子等，還包括血管的神經和體液調節。其中RAS是主要的調控途徑，血管緊張素轉化酶(ACE)是該途徑的關鍵酶，催化生成血管緊張素Ⅱ，并可以使血管舒張因子激肽失活。但是絕大多數高血壓并沒有確切的病因，高血壓的危險因素包括久坐的生活方式、鹽敏感性、飲酒、肥胖、高膽固醇血癥、糖尿病和代謝綜合征等[18]。

高血壓患者需要長期服用降壓藥，有時根據病情常常聯合用藥，不可避免地會出現藥物不良反應，除了藥物治療，包括飲食在內的生活方式的調整也有利于控制血壓，因此，更多的研究關注于天然的具有降壓活性的物質。有研究表明，高血壓和腸道菌群失調有關，比如多樣性和豐富度降低，厚壁菌和擬桿菌比率增加，并且產乙酸和丁酸的細菌數量減少，在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓大鼠模型中，觀察到同樣的變化。當給予抗生素米諾環素后，可以恢復腸道菌群，降低厚壁菌和擬桿菌比，高血壓狀態也得以改善[21]。動物實驗和臨床試驗研究發現，給予益生菌后，宿主的血壓有所降低。Khalesi等[22]對益生菌對血壓的影響做了系統性回顧，并對隨機對照臨床試驗進行Meta分析，共納入9項臨床試驗結果顯示，與對照組相比，攝入益生菌使收縮壓降低3.56 mmHg，舒張壓降低2.38 mmHg。而多種益生菌比單一種類降壓作用更明顯，另外，基線血壓較高，持續干預時間≥8周，每日劑量≥1011CFU，對血壓的影響更大。Gómez-Guzmán等[23]研究了益生菌對原發性高血壓大鼠心血管的影響，分別給予Lactobacillus fermentum CECT5716 (LC40)、L.coryniformis CECT5711 (K8)和L.gasseri CECT5714 (LC9) (1∶1)，劑量為每天3.3×1010CFU，干預5周后，收縮壓逐漸降低，LC40組收縮壓降低13.4%±1.9%，K8/LC9組降低14.7%±1.9%，并且心腎肥大得到顯著改善。在另一項研究中，將體外有抑制ACE作用的Lactobacillus helveticus H9發酵乳給予原發性高血壓大鼠，7周后，收縮壓和舒張壓分別下降12、10 mmHg[24]。含有Lactobacillus plantarum DSM 15313和藍莓的發酵制品可以明顯降低血壓，改善血清脂類水平和炎癥因子[25]。一些研究也證實了Lactobacillus casei、Streptococcus thermophilus可以明顯降低收縮壓[18]。需要指出，益生菌的有效性與特定的菌株、劑量有關，并且個體免疫、遺傳也是影響因素。特定益生菌或其發酵產品對降低血壓有益處，這種通過改善腸道菌群的方式為高血壓的營養治療提供了一種新的途徑。但是，仍然需要大規模的臨床研究來確證高血壓和腸道菌群失調的關系。

4 益生菌降壓機制

目前，研究益生菌降壓作用主要集中在產生降壓物質，改善血管的氧化和炎性反應，益生菌的代謝產物如短鏈脂肪酸作為遞質。益生菌的蛋白水解作用釋放具有降壓作用的物質，如ACE抑制肽、GABA。在發酵產品中益生菌水解酪蛋白和乳蛋白，生成可以抑制ACE的肽類[24-26]，如Val-Pro-Pro、Ile-Pro-Pro。因此，發酵乳品是含有生物活性肽的食品，發揮對人體的健康作用。炎癥可以引起血管內皮功能紊亂，進而增加全身血管阻力。益生菌可以減輕血管炎癥反應，降低促炎癥因子TNF-α和TLR4表達，并且減少活性氧(ROS)產生。一氧化氮(NO)是一種重要的血管舒張劑，益生菌可以增加血管內皮NO合酶的活性[23]。此外，益生菌可改善胰島素抵抗，降低三酰甘油、脂質水平，調節免疫反應[27]，有助于改善血壓。微生物的代謝產物對機體的生理作用和健康發揮重要作用，如乙酸、丁酸能夠減輕炎癥，提高胰島素敏感性，預防飲食導致的肥胖和心血管疾病[28-29]。體內兩個短鏈脂肪酸(SCFAs)受體，嗅覺受體78(Olfr78)和G蛋白偶聯受體41(Gpr41)對調控血壓起作用。給小鼠提供丙酸，血壓明顯下降，敲除Olfr78基因的小鼠反應更敏感，而敲除Gpr41基因的小鼠沒有低血壓響應，Olfr78和Gpr41都可以被SCFAs激活，但對血壓的作用相反，并且Gpr41作用效果更強。Olfr78不僅存在于腎臟動脈，也在心臟、骨骼肌、皮膚等各處小血管壁中表達。代謝產物乙酸和丙酸等SCFAs吸收進入循環，可以與Olfr78作用[30]。Dahl鹽敏感大鼠和Dahl鹽非敏感大鼠的盲腸菌群組成明顯不同，將盲腸內容物相互移植后，Dahl鹽非敏感大鼠收縮壓不變，而Dahl鹽敏感大鼠的收縮壓明顯升高，并且伴隨著腸道菌群組成的改變，血漿中部分SCFAs水平也發生變化，說明宿主、腸道菌群和血壓之間存在聯系[31]。此外，礦物元素鈣、鉀、鎂在體內也參與了血壓的調節，益生菌和益生元可以促進礦物元素的吸收[32]。

近來許多研究表明，益生菌對改善焦慮、抑郁、自閉等有效[12,33]。Santisteban等[34]提出了大腦-腸道-骨髓三者相互作用對神經炎癥和高血壓的影響。高血壓刺激因素如血管緊張素Ⅱ、鹽、壓力等，引起交感神經系統興奮，直接影響心血管調節器官，升高血壓。交感神經系統作用于腸道，增加腸上皮屏障通透性，腸炎癥反應和菌群失調，進而導致血漿中微生物的代謝物失衡。交感神經和代謝物使得骨髓中促炎癥細胞生成增加，加重腸道低度炎癥，進入腦內后促進神經炎癥相關因子產生，并進一步加重交感神經對腸道和骨髓的作用，使得高血壓狀態持續。但三者之間具體的作用機制仍需要進一步證明[34]。腸神經系統是可以獨立行使功能的系統，大腦和腸道可以通過神經、內分泌、免疫、代謝途徑相互作用[35]。機體維持血壓穩定是一個復雜的系統，腸道菌群也是系統中的一部分，血壓與許多代謝疾病密切相關，詳細的機制還需要進一步研究。

5 腸道菌群新發展

關于益生菌降低心血管疾病風險需要越來越多的科學研究。應用現代的研究方法，生物信息學、宏基因組學、代謝組學和宏轉錄組學等，可以為研究腸道菌群提供更多可靠的證據[36-37]，綜合應用各種組學方法，可以更深入地理解機體與微生物的相互作用，共同對代謝的影響，解釋微生物的變化與疾病的聯系。例如，腸道菌群改變，通過宏基因組學技術檢測微生物分類的變化或差異，研究一些細菌與某種疾病的相關性[13,38]。利用代謝組學，分析血漿中特定的細菌代謝物是否可以作為高血壓的標志物。通過動物模型和糞便移植技術研究高血壓和腸道菌群失調的關系[31]。利用生物工程技術改造益生菌，使其具有多種免疫抗原性，或者靶向傳送藥物、治療蛋白，作為基因治療的載體[39]。Yang等[40]利用基因重組工程技術，構建降壓肽重組質粒pSIP409-ACEIP，再電轉化至植物乳桿菌NC8中，獲得了重組乳酸菌，在12周原發性高血壓大鼠體內驗證降壓效果，連續2周飼喂，觀察到降壓作用明顯，并且停止飼喂1周后，作用仍可持續一段時間。深入研究腸道菌群為治療和控制高血壓提供了一種新型方法。近年來，很多研究關注食品類物質的降壓作用，作為藥物的補充或替代療法，這種方式相對藥物沒有明顯的不良反應。在臨床中，可以應用益生菌或其發酵的產品、益生元等，發揮有益作用，調節機體生理功能，降低高血壓的危險因素，或緩解高血壓狀態。

腸道微生態研究仍然是今后的研究熱點，如新型益生菌或化合物的開發與應用，針對微生物的特定功能，以增加有利的代謝反應。探索特定微生物與疾病的關系并進行干預。個體的腸道微生物直接或間接參與了飲食和藥物的代謝，對其效果起重要作用[41]，可以研究腸道菌群與定點、個性化給藥[11]，重新塑造微生物群落，挖掘腸道微生物組中新功能基因，作為診斷和治療疾病的目標。

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Effect of gut microbiota on hypertension

ZHOU Yu-hong1,CHEN Yu-feng2,DANG Da-sheng2,REN Tian-shu2,WANG Tong-chao2,XING Hai3,SHI Guo-bing1*

(1.School of Life Science and Biopharmaceutics,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China;2.Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110016,China;3.Haiyi Hospital,the 91199th Divison of PLA,Zhoushan 316000,China)

The intestinal microbiota has a significant impact on the host′s health.Dysbiosis of the gut microbiota may be associated with not only gastrointestinal disorders,but also cardiovascular diseases,such as hypertension.An increasing number of both human and animal models studies suggest that probiotics or fermented products may regulate microbial ecology of the gut and attenuate high blood pressure.The potential mechanisms include producing antihypertensive substances such as peptides,improving vascular oxidative and inflammatory level,the function of short chain fatty acids,as well as the interactions of intestinal flora and nervous system.Further exploration of the relationship between gut microbiota and hypertension offers a novel nutritional therapeutic strategy for hypertension.

Gut microbiota;Hypertension;Probiotics;Omics

2016-08-02

1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽 110016；2.沈陽軍區總醫院藥學部，沈陽 110016；3.91199部隊海誼醫院，舟山 316000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703030