再談精準醫學＊

楊 凌

（上海中醫藥大學精準醫學中心 上海 201203）

1 醫學診測金標準

醫學可以基于內外科、年齡、診斷或治療、器官或技術等進行分類。早期醫學始于古巴比倫、古中國、古埃及和古印度。希臘人引入醫學診斷、預后和先進的醫學倫理檢測。醫學診斷基于比較模式、檢測和標準而建立[1]。

早期或古代醫學的診測始于對患者行為和癥狀的觀察和描述，無論東西方，古代或早期醫學的標志都是通過對行為學、癥狀學等表象的觀測來診療疾病的[1]。隨著醫學的發展，“行為學特征”、“組織形態學特征”,來源于機體的“成分譜變化特征”等相應的分子檢測技術手段不斷推陳出新[2]。

顯然，中醫診測主要依賴于表象的癥狀和“行為學特征”的，并以此建立了辨證論治的金標準。盡管“行為學特征”、“組織形態學特征”、“成分譜變化特征”的診測目前都在現行醫學檢驗中發揮作用，有趣的是，基于“組織形態學特征”的診測（而非分子檢測）一直是現行醫學診測的“金標準”[2]。當然，“組織形態學特征”之所以能夠占據重要地位，是因為“組織形態學特征”的評判是一種客觀性、終點結局式評判，其對結局情形的評判是目前所有診測方法學中最具穩定性、確定性的方法。與“行為學特征”相比較，組織形態學檢測較為客觀穩定、重復強，是結局性判別的最佳檢測手段[3]。

“組織形態學特征”的評判是將相同組織形態學的不同個體或人群因組織形態學的相似性進行分類，在形態學上沒有出現損傷、炎癥等異常可視化變化的個體就都統稱為正常個體，形成“正常群體”。而在形態學上異常變化就被分別歸類為腫瘤、纖維化、硬化、心臟病、炎癥不同的“疾病群體”[4]。據此，醫學中“正常與疾病”、不同疾病間有了嚴格的區分標準。在此區分標準下，其它區分標準都是輔助性的，病理組織形態學占據著決定性的地位。個體特征如果不能共性于某一疾病的通用特征，該個體特征在診斷上就可能被忽略或者只能起“輔助”作用的意義[2,5]。因此，以“組織形態學特征”為金標準的診測之路必將通向“群體醫學”的比較模式。

2 群體醫學

醫學診斷中有兩類比較方式：群體或個體間的橫向比較和個體自身的縱向比較[4]。顯然，群體醫學是以群體數據為基礎，比較群體或不同個體間的檢驗數據，進而對某個具體個體進行所屬和歸類[1]。群體醫學是以“組織形態學特征”為金標準，假定正常個體間有相類似的共同特征，而某類異常者也有相同的共同特征，相互之間是可以區分的。而在實際診測中，不可能獲得所有患者或檢測對象的可供進行“組織形態學”檢查的組織標本[2]。因此，為了便于臨床診斷中實施有效的檢測和應用，需預先通過基礎研究，以相同病理結構的患者標本與正常人標本（常常是尸體捐獻獲得）進行比較，獲得一種病理檢查的替代診療檢測方法，如體液中的分子檢測或生物標記物檢測與組織形態學檢測之間的關系，從而確立了分子檢測或成份檢測、影像檢測等的標準。這樣在沒有組織器官樣本的患者或疑似患者中，體液或影像檢測均可通過“替代性”檢測完成組織形態學檢測進行疾病診斷和區分[7-9]。

按照群體醫學的診測模式，如果實際臨床診測中無法獲得組織標本，通常選擇測定患者或疑似患者的體液標本。通過預先“設定”好的正常人群與異常人群，如果選用的替代指標可以區分兩類人群，且達到了統計學的要求，那么這個指標就轉變為診斷指標，代替了受到極大限制的組織病理學檢查，成為病理學金標準的“輔助標準”或“輔助指標”。進而，以“過往病例”組織學改變作為參照基礎，檢測體液中某個或者某些成分的變化，進而推斷組織形態學的改變。將個體檢測數據與群體檢測變化均值和變化范圍進行比較，個體數據落入哪個群體值范圍，該個體就被歸類于此。在這種情況下，分子檢測或生物標記物檢測不是作為“組織病理學”這一結局性檢測的因果關系證據，而是替代病理學檢測的一種“結局性”檢測[6-10]。

以“組織形態學特征”歸類的個體間的差異一般會比較小，相似度大，非共性特征一般比較容易排除。但若以某一成分或成分譜的分子檢測為基準，群體內的個體差異就會很大，很難找到共性的成分或成分譜，如能找到，其差異或變幅也會非常大[11]。此時，盡管群體醫學的診測使用了“分子檢測”技術對機體體液等樣本進行“成分或成分譜檢測”，顯然分子檢測比形態學檢測更為精密。但這些結果本身并不是疾病標準，而是其背后的“組織形態學特征”決定了它是否可成為標準[9,10]。更為靈敏和精確的“分子檢測”沒有改變“群體醫學”的診療比較模式。

綜上所述，群體醫學的診療標準以共性、結局性、不可逆轉的器質性變化為標準，診療指標都是分類篩選式指標，診療過程就是對來院被檢查者進行預定性的“分類”[10]。診療基礎是通過預先設定好兩類組群（正常組和異常組）及其能否區分兩組特征的標志物。盡管實際檢測中使用的是“分子檢測”，通過易得的體液樣本，但其診測金標準和群體醫學模式沒有改變。醫學上將這些“診療標志物”稱為“組織形態學”檢測的“替代標志物”[6-9]。

在治療中，一旦某個個體符合分類標準，套用診斷指南判斷為某種疾病，就需要使用預先制定好的群體醫學治療指南中完成預先規定的治療方法和流程。診療指南是在大規模的群體醫學研究中，針對一個群體中多數同類患者治療有效而得出的結論，因此，每一個新經診斷入組治療的患者均需經過群體醫學的標準方案的試探性治療。

3 精確醫學

目前，已有學者指出將“Precision Medicine”翻譯成為中文的“精準醫學”是錯誤的，應翻譯為“精確醫學”[24]。盡管翻譯成為“精確醫學”，其概念仍然不夠清晰。

首先“精確醫學”與現行以“組織形態學”為金標準的群體醫學是何種關系？使用“組織形態學”作為評判金標準嗎？如果沒有擺脫依靠“組織形態學”為金標準的現行醫學，所謂“精確”的檢測仍是現行“金標準”的一種“替代物”，那么這個“精確”在模式上沒有改變，只是一種過渡的“精確”。

4 精準醫學

基于以上的分析和認識，精準醫學必須是一種全新認識上的醫學。它不應只滿足于對受試者現狀的分類，更應該對受試者現狀和個體特征其成因進行“因果分析”。醫學應該向“刑偵學”學習，應該有對犯罪嫌疑篩選和排查的初始過程，進而有“因果證據鏈”建立的深入完整過程[25]。現行醫學最大的缺陷是“嫌疑篩選和排查過程”和判定被檢者現有“狀態”是主要內涵，缺少“因果證據鏈”建立過程或因果關系內涵不足。現行醫學臨床的實際操作是在“嫌疑篩選和排查過程”結束后，受試者本應只是“疑似的患者”，但治療已經開始。一旦進入治療，受試者已經被“判決了”。受限于對現狀的“終點評判”模式，缺少完整因果關系的“證據鏈”或數據體系已經在發揮“金標準”的作用了，用不完整數據對受試者進行診測分類，急于或過早地讓受試者進入治療，這就是現行醫學的基本模式以及“病結”所在[11-13]。

診斷中，疾病現狀判別和成因判別這是兩種不同的分析模式。現行醫學更滿足于對受試者現狀的分析，而缺少成因的分析。其中，缺少受試者早期正常健康狀態數據，缺少自身對照性數據是主要原因，因此，只能以他人健康狀態“均值”數據作為依據[4]，導致群體醫學自然成為一種不爭的“共識”和“框框”。盡管有更為“精確”的分子檢測技術的出現，但診測模式始終沒有改變。

筆者認為建立完整的個體隨時間演變的“健康狀態”評測是預測個體疾病發生和演變“證據鏈”的基礎。它應該是一種全新的模式，應該強調診測模式需要從現行的“個體間橫向比較”向“個體內縱向比較”的轉變。在方法學上，可以大量地依賴更為精密的分子檢測，如基因組學可以檢測DNA分子的變異，蛋白質組學可以檢測到蛋白質分子的改變，找出機體代謝網絡、通路、靶點等的異常[14-17]。因為是建立在個體特征疾病發生發展的因果關系上的“個體內縱向比較”和診測，符合倫理、來源有限的機體樣本如體液樣本必須最大限度地發揮作用。作為建立數據庫的基礎，有限樣本中的“全成分譜檢測”極為重要，相關的檢測技術應該得到更深入研究和開發。這些個體數據可能是非共性、非結局性、可逆轉性的，其他個體是否具有其共性特征并不重要或并不是決定性的或者不是精準醫學診測的“先決和必要”條件。

為能建立起與個體的健康狀態、疾病演變間的因果關系，任何可成為該個體精密特征的描述性診測方式和指標均可能成為“金標準”。哪怕是當時看似并無大用，但在未來很可能發揮重要作用的指標和數據。其核心模式是重視疾病演變過程，不滿足于“結局性”終點變化，重視個體特征，重視自身對照和前后狀態比較，不受他人相關性變化特征的干擾，不進行橫向比較或不以橫向比較指標為標準，盡可能建立自身疾病發生演變的完整“證據鏈”或特征體系。筆者認為以上述檢測及其評判模式基礎上建立的醫學才能被稱為“精準醫學”[25]。

精準醫學因為有個體的早期健康狀態數據，因此，它可以指導和監管個體健康，預防疾病，一旦發現有疾病傾向，及時治療。在治療中，不再執行所謂的“千人同藥”和“千人同量”的“標準方案”，而是追求個體化的因果關系的“對應性”診療。因此，精準醫學下的精檢測所產生的新知識將會改變新藥研發模式和疾病防治模式[25]。

5 精準檢測

疾病的發生顯然始于機體代謝異常，進而演變為細胞生死穩態平衡的“失衡”，最終會產生大致相似的“組織形態學特征”結局性改變。三個階段用不同的檢測手段會產生不同的結果。但盡管起始路徑不同，如果均以“組織形態學特征”結局性改變來檢測，實際檢測的是上述三階段中的最后階段，個體間的差異會較小。而用分子檢測檢測代謝異常和細胞生死穩態平衡異常，敏感的檢測相當于對疾病階段的觀察點前移，個體與個體間的差異會被放大，會發現盡管最終結局性變化相似，但起始路徑卻大相徑庭[4]。因此，很容易追蹤到導致疾病的發生的起始原因。

為了增加早期診測的靈敏度和精準度，“壓力測試”或“負載測試”是常用的檢測方式[18-21]。對于沒有器質性改變的健康個體來說，發現某個個體其功能特征或對抗外界或承載外界的能力，從預防疾病的角度而言是十分必要的。盡早知曉機體“疾病發生的傾向性”變化，可做好有效防范。對于在群體醫學中被視為“健康”的人群來說，“組織形態學特征”的測試一般來說其表征能力將極為鈍挫，不足以顯示非病理狀態下個體特征的差異。以分子檢測為基礎的成分或成分譜的改變才足以敏感地發現這些代謝性異常傾向或輕度的細胞生死平衡的紊亂[21]。

機體中的代謝物流量和細胞生死是否處于動態平衡？是否遭遇環境的干擾或年齡變化的影響？有兩類檢測定位方式非常關鍵，一種通過體液中某種代謝物的異常積累顯示代謝異常；另一種是臟器組織細胞損傷，通過檢測某種細胞特征性高表達標志物（如某種酶）的脫落至體液如血液可以表示細胞生死平衡的紊亂。利用“壓力測試”結合兩類檢測定位方式可以比較壓力測試前后兩類定位標志物的變化，從而雙標記定位哪種代謝異常且發生于哪個臟器[21]。

個體特征描述性標志物結合“壓力測試”形成個人“病史記錄”，建立“精準檢測”檔案。這種高質量的數據逐漸可以勾畫出某個個體機體的系統狀態。充分發揮現行系統生物學理論和技術方法的優勢，可以構建基于個體機體的代謝網絡[22]。基于個體這個獨特的網路體系轉變成為個體精準醫學的健康狀態史紀錄。該體系將記錄機體的這種總量平衡的基礎上，細胞或機體可以對抗外界干擾的能力及其大小？哪個代謝網路、路徑或靶點相對薄弱？哪種生活方式如飲食方式等環境擾動因素有何種程度的影響？發生疾病后，治療的有效性？實施的治療對癥式的或對因式的。

6 中醫與精準醫學

中醫以“行為學特征”檢測為主，其評判模式是“個體醫學”辯證論治，它希望判定疾病的因果關系并實施治療。以精準醫學的要求，其挑戰是“行為學特征”的檢測在實際診測中，檢測的客觀性是存在問題的，行為檢測和組織學檢測更為“粗放”，而且極難解釋“個體自身對照差異”的客觀性。因此，中醫診斷在技術操作層面必須解決精密性和客觀性的要求，要滿足個體醫學的精確度和精準度的要求，否則存在嚴峻的挑戰。

最近幾年，中醫更多地采用了現代醫學的分子檢測等，但診療比較模式也同樣陷入“橫向比較”模式，忘記了縱向自身的比較研究模式是中醫理論的精髓和優勢，是最精準的研究模式。在治療中，中醫還是沿用傳統的試探性治療的古老方式，也與加強醫藥產品的安全性高標準要求相悖。因此，堅持中醫藥研究的科學觀，堅持“個體醫學”模式，更多的采用現代分子檢測的系統生物學檢測技術，預先對中醫藥成份的進行系統和深入的機制研究，才能完成中醫藥理念下的中醫藥現代化和“科學化”，完成中醫走向未來的的“精準醫學”。

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