基于真實世界國際針灸病例注冊登記研究的關鍵技術＊

劉 佳，何麗云，趙玉鳳，劉保延

（1.中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2.中國中醫科學院 北京 100700）

針灸在國際上蓬勃發展，WHO最新全球傳統醫學戰略數據表明，針灸目前已經在180多個國家應用[1]，逐漸成為許多國家補充替代療法的最常用方法。自古以來，針灸療效顯著，適應癥廣泛。在國際上，1979年世界衛生組織（World Health Organization，WHO）正式向全世界推薦了43種針灸適應癥（Suitable diseases）,并進一步進行了基于臨床隨機對照試驗的針灸分析報告[2]。而近年來針對針灸疾病譜的研究也表明[3]，針刺可以用于16個病癥系統461種疾病的治療。但是，如何評價針灸真實臨床療效，詮釋針灸治療疾病的科學機制，是針灸能否真正為國際接受的關鍵問題。

目前針灸的高質量證據多集中于隨機對照試驗，盡管隨機對照研究具有嚴格的納入、排除標準，能夠最大程度將非特異性因素消除，用來回答干預措施的凈效應，但是由于條件的苛刻，導致其結論的外推性受到了很大限制。而針灸來源于臨床實踐，針灸治療的過程不但非常強調醫患互動，同時作為一種操作性技術，針灸又具有突出的個體化特點。所以針灸治療是一種復雜干預，療效與操作、穴位、刺激、人體狀態等關系密切，對這種多種影響因素相互復雜作用的療效評價也受到很大影響。在獲取高質量針灸臨床研究證據中，除了繼續開展以大型多中心隨機對照試驗以外，近年來，真實世界針灸臨床研究、觀察性研究等越來越受到學術界的關注[4]。這些研究是高質量臨床試驗的基礎和重要補充。注冊登記研究是真實世界研究主要采取的觀察性研究方法之一[5]，其結論可為確定某一治療措施的臨床效益或成本效益與安全性提供科學依據。結合針灸國際推廣飛速發展的現狀，整合國際范圍針灸臨床資源，建立統一、規范的針灸真實世界研究平臺，成為大勢所趨。

中國針灸學會、世界針灸學會聯合會聯合支持啟動了“國際針灸病例注冊登記平臺項目（www.amreg.org）”。2017年2月11日，中國針灸學會針灸病例注冊登記研究聯盟正式成立，標志著首項國際性大型針灸真實世界研究正式啟動，聯盟下設專家指導委員會和針灸病例注冊登記中心，后者由中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所臨床評價中心負責具體執行工作。建立國際針灸病例注冊登記研究平臺，開展具有針灸特色的病例注冊登記研究，將成為針灸臨床研究證據收集中重要的來源之一。

國外最早于1905年就開始進行病例注冊登記研究，丹麥的癌癥注冊登記研究要求所有的醫生登記全部的癌癥患者接診記錄；1974年，WHO發布了《在醫療信息系統中實施注冊登記模式的現今和未來》[6]總結了注冊登記研究的誕生與歷史發展。而中國的病例注冊登記研究尚處于萌芽階段，根據對全球最大的臨床試驗注冊庫ClinicalTrails.gov進行調查，截至2016年6月，2 164篇注冊登記研究中，僅有164篇是中國創建的病例注冊登記研究[7]。

病例注冊登記研究，最早是指記錄臨床病例醫療數據的條目清單，用于記錄單個病種的患病人群，而隨著越來越多的病例注冊登記研究被創立，登記的范圍已經擴展到潛在患病人群。同時，長期開放性的病例注冊登記研究，還可以對疾病的風險及進展進行動態的檢測檢測與跟蹤。目前，病例注冊登記研究主要包含：產品登記、衛生服務登記、疾病或者健康狀況登記等。這種登記可以是回顧性的，也可以是前瞻性的。為規范注冊登記研究，提高研究質量，美國衛生健康研究與質量管理署（agency for healthcare research and quality，AHRQ）于2010年發布了《評價患者結局注冊登記指南（第2版）》[8]，對病例注冊登記研究的創建、實施到評估均做出了明確的說明，是病例注冊登記研究重要的指導依據。

開展基于真實世界的針灸病例注冊登記研究應充分結合針灸特色，同時考慮注冊登記研究的設計與實施。按照注冊研究的階段，關鍵技術主要包含三個方面：①策劃與組織；②過程實施；③評估與總結。具體論述如下：

1 策劃與組織階段

1.1 設計與評估

針灸病例注冊登記研究采用觀察性研究設計，可以針對應用針灸治療的不同疾病、不同針灸療法以及針灸器具/器械進行設計，登記開始前，策劃小組應該明確登記的目的并定義研究范圍和目標人群，制定管理和監督方案，確定研究的起始時間，規劃經費來源及使用。

1.2 組織管理

良好的組織管理是病例注冊登記研究是否能成功維持的關鍵環節。從登記的策劃開始，應建立穩定的研究團隊，研究團隊應包含針灸專家在內的各相關專業人員，并由專人負責組織管理。針灸注冊登記研究的組織管理主要包括招募管理、質量控制、人員管理等，也包括組織行業專家對針灸病例注冊登記項目的建立及研究內容進行評估。

2 過程實施階段

2.1 參與者招募

針灸的病例注冊登記研究應充分考慮針灸的國際國內臨床現狀，篩選研究機構，通過多個途徑招募針灸醫師/操作者參與，再通過針灸醫師/操作者招募患者。招募途徑可包括依托針灸從業者聯盟及各針灸國內外學術組織，以及國內外各級醫院、針灸/中醫診所等。如“國際針灸病例注冊登記平臺項目（www.amreg.org）”是通過中國針灸學會針灸病例注冊登記研究聯盟及世界針灸學會聯合會在全球范圍內招募醫療機構、針灸醫師/操作者及患者。這些機構通過針灸病例注冊登記聯盟統一管理，通過資格審核的針灸醫師/操作者可參與本平臺開放的多個針灸病例注冊登記研究。患者的招募主要基于已招募的醫師，或通過宣傳等方式招募。通過參與針灸病例注冊登記研究，可使參加注冊登記的機構及醫師提高臨床研究技能、獲得一些認證許可，或滿足對某些疾病的特定研究興趣。同時增加患者與醫師的交流機會，便于對針灸療法的宣傳及介紹，推廣針灸文化。

2.2 數據來源及管理

針灸病例注冊登記研究是基于真實世界進行的臨床研究，應確定注冊登記的主要數據來源及次要數據來源。通過規范術語，針對研究目的設計相應的數據收集表，錄入必須的數據；次要數據來源可來自現有的電子病歷、機構或組織性數據庫等，通過與已有數據系統的對接，獲取與本研究相關但并非必須收集的數據。在保障合法性的基礎上，采用技術手段，保證鏈接數據可行，嚴格控制次要數據來源數據質量，降低數據鏈接風險，保護患者隱私。注冊登記研究的數據管理應在研究開始前明確信息所有權以及基于登記信息的出版權。

2.3 過程管理與質量控制

在設計注冊登記研究時就應建立過程管理流程和質量控制要求。應結合針灸學科特點，基于過程中可能出現的風險制定質量保障計劃。研究開始前，應分析可能會影響注冊登記數據質量的誤差，如針灸操作者對方案的依從性，患者的依從性，原始數據采集和實施者技能記錄中的誤差、不良事件記錄要求，以及對數據庫進行定期性監測便于及時發現問題等。

2.4 統計分析

在進行針灸病例注冊登記研究中，應充分考慮真實世界研究特點，完善統計分析計劃書并充分控制偏倚。常用的統計分析技術包括：缺失值的填補，采用多重填補方法；計量資料的單調缺失，采用回歸填補法，任意缺失采用蒙特卡洛填補法；計數資料的單調缺失，采用Logistic回歸填補法，任意缺失采用FCS填補法；采用回歸分析的方法進行敏感性分析。混雜因素的分可采用傾向性評分與多元回歸分析的方法，篩選協變量，校正混雜因素引起的偏倚，確保實驗內部的一致性；采用多元回歸分析與方差均衡的方法，進行混雜因素及方法學的敏感性分析。

2.5 倫理及隱私保護

國際針灸病例注冊登記研究應遵從“以人類為對象”的研究的倫理學法規、規定。研究涉及多個國家，對于所遵從的法規要經過權衡來選擇。每個針灸病例注冊登記研究都要經過獨立倫理委員會審查同意后啟動，涉及多個研究中心的，每個參與機構都應獲得倫理審批，并獲得患者知情同意。平臺設計應充分考慮衛生信息保密的需要，采用技術手段及權限設置對患者隱私信息進行主動性保護，如去除可識別性的患者信息。

2.6 國際化實施

國際化針灸病例注冊登記研究應涉及以下三方面：①研究語言及術語：在設計研究內容、數據收集表及術語時，考慮到國際推廣應用，在翻譯時嚴格保證對應性與內容質量；②研究原則及倫理：盡管世界上大部分地區的研究原則和倫理具有相似性，但仍需查閱當地規定，并保證研究的合法性；③研究人員資質的審核，考慮到針灸的國際應用現狀，應根據研究需求，規定針灸操作人員、研究人員、研究助理等人員資質，有利于保障注冊登記研究的質量。

2.7 病例注冊登記的監查

針灸病例注冊登記研究可通過專家指導委員會和必要時設立的注冊登記研究數據安全監察委員會實施內部督導和外部監查，以保證研究的質量和安全性。

3 評估與總結階段

對病例注冊登記的評估目的是進行質量構成分析，調查可能影響結果的因素。主要包括對研究質量、證據質量的評估。研究質量主要包括注冊登記的設計和操作方面；證據質量包括研究的嚴謹性與準確性。目前有部分評估量表可以采用[9]，作為評估質量的指標選擇。

基于以上對關鍵因素的分析，針灸病例注冊登記在國內外尚屬起步階段，隨著科技的發展，應用真實世界數據，采用病例注冊登記模式，在大樣本和廣泛受試人群的基礎上，開展多中心乃至國際化針灸病例登記，記錄并評價醫師根據自身經驗、結合患者實際病情和意愿選擇的針灸療法，并與常規療法等進行對照；同時注重選擇更具臨床意義的結局指標，長期追蹤，定期評價，對真實反映針灸的療效具有重大的意義。

1 World Health Organization.WHO全球傳統醫學戰略2014-2023,World Health Organization,2013.

2 World Health Organization.Acupuncture:review and analysis of reports on controlled clinical trials,World Health Organization,2008.

3 熊俊,杜元灝,黎波,等.現代針灸疾病譜的發展歷史與研究現狀].遼寧中醫雜志,2009,36(12):2155-2157.

4 劉保延.國際針灸注冊登記研究的思路與方法.世界針灸學會聯合會、中國中醫科學院.Book of Abstracts of 8th World Conference on Acupuncture WFAS SYDNEY 2013[C].世界針灸學會聯合會、中國中醫科學院:2013:2.

5 盧偉,曾繁典,董衛譯.Agency for Healthcare Research and Quality.Registries for evaluating patient outcomes:a user's guide.評估患者結局注冊登記指南.上海:上海科學技術出版社,2012.

6 Brooke E M.The current and future use of registries in health information systems.World Health Organization,1974.

7 楊星月,劉佳,何麗云,等.病例注冊登記研究的應用進展.中國循證醫學雜志,2016,(12):1481-1484.

8 盧偉,曾繁典,董衛譯.Agency for Healthcare Research and Quality.Registries for evaluating patient outcomes:a user's guide.評估患者結局注冊登記指南.上海:上海科學技術出版社,2012.

9 West S,King V,Carey T S,et al.Systems to rate the strength of scientific evidence.Evid Rep technol Assesess,2002(47):1.