HIV感染相關腎臟疾病的研究進展

HIV感染相關腎臟疾病的研究進展

人類免疫缺陷病毒(HIV)是一種高度適應性、變異性很強的病毒，多項研究表明，其感染與多種腎臟疾病的發生有關，包括經典的HIV相關性腎病(HIVAN)、HIV相關免疫復合物腎病(HIVICD)、HIV相關血栓性微血管病(HIV-TMA)腎病等，其發病機制仍不十分清楚。在HIV感染患者中，急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病(CKD)比一般人群更常見，尤其合并部分其他相關危險因素時。腎功能的早期篩查可幫助識別早期腎臟疾病。HIV感染相關腎病綜合治療管理模式的實施已取得了有效進展，腎移植已被證實是HIV感染終末期腎臟病(ESRD)的有效手段。

腎臟疾病；人類免疫缺陷病毒；發病機制；篩查；治療

腎臟疾病是艾滋病病毒攜帶者在高效聯合抗逆轉錄病毒療法(HAART)時代人群高發病率和高病死率的重要原因，盡管HAART的廣泛使用降低了HIV相關性腎病(HIVAN)的發病率，但HIV感染的腎臟疾病總患病率卻在繼續升高[1]。據統計，全球高達30%的HIV感染患者有腎臟疾病的證據(蛋白尿或腎小球濾過率下降)，已成為目前終末期腎病需透析的常見原因[2]。HIV感染相關腎臟疾病的發病機制一直是研究熱點，部分研究表明，可能與遺傳因素、環境因素、免疫因素、宿主與病原體多樣相互作用等有關，但確切發病機制仍有待進一步研究[3]。高血壓、糖尿病在HIV感染患者中越來越普遍，其他危險因素包括年齡、性別、種族、合并HBV/HCV感染、低體質量、抗逆轉錄病毒藥物的應用等均在HIV感染急性或慢性腎臟病發展中起重要作用[4，5]。因此在HIV感染患者中監測腎功能尤為重要。HIVAN的治療手段及HIV感染終末期腎病腎移植已取得較大進展。現就HIV感染相關腎臟疾病的研究進展綜述如下。

1 HIV感染相關腎臟疾病的發病機制

1.1 HIVAN 1984年首次在美國報道，腎活檢是確立診斷的惟一手段。其典型病理特征為腎小球塌陷形成局灶節段性腎小球硬化，伴有腎小管上皮細胞萎縮、腎小管擴張、腎間質炎癥及纖維化。典型臨床表現為腎病性蛋白尿、血尿、急進性腎功能衰竭、高血壓[6]。由于幾乎完全發生于非洲裔黑色人種中，故宿主的遺傳背景在HIVAN發展中起重要作用。腎損傷機制與APOL1編碼載脂蛋白A-1參與細胞凋亡、自噬和血管損傷有關[7]。在人類研究中已證實診斷為HIVAN患者HIV-1 RNA和DNA在足細胞和腎小管上皮細胞中表達，誘發塌陷性腎小球病和腎小管損傷[8]。有研究表明HIV-1基因Vpr和Nef協同損傷足細胞，導致腎小球硬化[9]。但兩者導致腎病的分子機制尚不清楚，Vpr蛋白被認為在HIV-1整合前復雜的細胞內轉運中發揮重要作用，已被報道影響多種細胞功能，包括細胞周期G2/M期阻滯，細胞凋亡的調控，轉錄激活，糖皮質激素受體激活離子通道的形成及細胞骨架的破壞[10]。同樣，Nef亦具有多種功能，包括增強病毒的致病性，T細胞活化和調控細胞信號[11]。宿主因素如腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活亦參與HIVAN的發病，阻斷血管緊張素Ⅱ的產生可減緩HIVAN的進展[12]。HIV感染腎損傷的確切機制目前仍不清楚，但高度失調的免疫激活可能亦參與這一機制中，腫瘤壞死因子(TNF)和Nef蛋白有利于免疫激活，增強HIV-1的轉錄和復制[13]。

1.2 HIV相關免疫復合物腎病(HIVICD) 包括IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎(與合并HCV感染有關)、膜性腎病(與合并HBV感染有關)、狼瘡樣腎小球腎炎(與補體的激活有關)、感染后腎小球腎炎(PIGN)，其組織學機制主要是艾滋病病毒抗原、免疫球蛋白IgA和補體復合物沉積在腎小球毛細血管袢及系膜[14]。

1.3 HIV相關血栓性微血管病腎病 經典的血栓性微血管病包括溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。HIV感染與HUS/TTP發病有關，兩者在臨床主要表現為腎臟廣泛性損害。迄今為止其發病機制仍知之甚少，可能與HIV感染引起腎小球毛細血管內皮細胞損傷有關，通常表現為急性腎衰竭伴血小板減少或著微血管病性溶血性貧血[15]。

2 HIV感染相關急性腎損傷

在HIV感染患者中急性腎損傷比一般未感染人群更常見[16]。在引入HAART之前，HIV陽性患者的急性腎損傷常見病因是血容量不足、膿毒癥、橫紋肌溶解或腎毒性藥物，腎前性因素約占38%。藥物腎毒性通常歸因于潘他米丁、兩性霉素B、氨基糖苷類等抗生素對腎臟的直接毒性作用；甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲噁唑與急性間質性腎炎相關，其他病因包括休克、膿毒癥、造影劑、非甾體抗炎藥物(NSAID)的使用等所致的急性腎小管壞死[17]。隨著HAART的出現，HIV感染患者發生AKI的危險因素并未發生太大差別，腎性原因仍是AKI最常見的病因(46%)，主要歸因于缺血性急性腎小管壞死(ATN)或腎毒性的藥物及造影劑的使用。腎前性急性腎功能衰竭較常見(38%)，主要由于血容量減少、膿毒癥、合并肝臟疾病等。尿路梗阻引起的急性腎損傷較少見，主要原因包括腎結石和藥物誘導結晶體。總體而言，52%的AKI事件與感染有關，可能導致一個腎前性或缺血性ATN[18]。在門診患者中，HIV感染患者AKI的常見危險因素包括較低的CD4細胞計數、較高的HIV RNA水平，HCV共感染及抗逆轉錄病毒藥物接觸史。年齡、血清肌酐基線水平、高血壓或糖尿病病史與AKI患者顯示不獨立相關[19,20]。但與此相反，HIV感染AKI住院患者與腎臟疾病的傳統危險因素有關，包括年齡、糖尿病、高血壓及基礎慢性腎臟疾病[16]。但這些研究均未顯示出黑色人種與AKI間的關聯，盡管黑人和CKD間呈強關聯。

3 HIV感染相關慢性腎臟病

抗逆轉錄病毒療法明顯減少了艾滋病相關死亡與機會性感染，延長了HIV感染的生存期，但HIV感染相關慢性腎臟病患病率正在日趨增加，已成為其病死率的重要原因。Naicker等研究表明，在HIV感染個體中CKD的患病率歐洲為3.5%～4.7%，巴西為1.1%～5.6%，瑞士為18%，印度為27%，伊朗為12.3%，撒哈拉沙漠以南的非洲范圍為6%～48.5%[21]。然而在中國，HIV感染患者CKD的發生率及危險因素相關研究較少，近期的一項多中心隊列研究提示在中國HAART時代HIV感染患者中CKD的患病率為16.1%，且其發病率與慢性腎臟病的傳統因素相關，如年齡，特別是老年患者，合并HCV感染，或血漿HIV-1病毒載量≥100 000 copies/mL，這些患者更易患慢性腎病[22]。在一項大型美國退伍軍人HIV感染腎臟疾病危險因素分析結果中提示與艾滋病嚴重程度(包括高HIV-1病毒載量gt; 30 000 copies/mL和低CD4 細胞計數lt;200細胞/μL)、傳統腎臟病危險因素(高血壓、糖尿病)、年齡、黑色人種、合并HCV感染、低蛋白血癥(血清白蛋白lt;0.035 g/L)相關[4]。其他危險因素包括家族史、性別、低體質量、吸煙、吸毒、肥胖、AKI病史、腎毒性藥物的長期使用[5]。CKD并發多種危險因素可能在HIV感染者中有累積效應。德國的一項腎活檢研究提示免疫復合物介導腎小球腎炎(26.1%)，高血壓(20.3%)、糖尿病腎病(20.3%)是HIV患者CKD最常見的原因[23]。

4 HIV感染早期腎功能篩查

HIV感染患者患慢性腎臟病的風險明顯增加，應定期監測腎功能篩查初發腎臟疾病。艾滋病醫學協會聯合美國傳染病學會聲明每年應篩查包括血壓評估、血糖控制(糖尿病患者)、血清肌酐水平、評估尿蛋白(尿白蛋白與肌酐比值、尿蛋白與肌酐比值、24小時尿白蛋白定量檢測)、CKD-EPI方程估算腎小球濾過率(GFR)，MDRD公式低估了外源性測定的GFR與腎功能正常或接近正常的人，而CKD-EPI方程采用血清肌酐和胱抑素C能更精確評估GFR,比任何單一的生物標志物及近端腎小管功能障礙的標志物(特別是替諾福韋的使用)、腎臟超聲檢查都有優勢。GFR持續低于60 mL/min/1.73 m2gt;3個月構成CKD。正常情況下尿中小分子蛋白質如β2微球蛋白由腎小球濾過、幾乎全部被近端腎小管重吸收，若腎小管損傷(替諾福韋或其他腎毒性藥物使用)可導致尿β2微球蛋白、磷酸鹽、尿酸排泄增加，故還應定期監測尿中各種生物標記物及血清磷、鉀、尿酸水平[24]。

5 HIV感染相關腎臟疾病的治療

美國傳染病學會推薦與HIV相關的腎病患者均應接受抗逆轉錄病毒藥物治療，如果腎功能無改善，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)和/或強的松(起始劑量每天1 mg/kg，最大劑量不超過每天80 mg，逐漸減量用藥超過2個月)[25]。進展至終末期腎病已被報道可能存在以下因素：大量蛋白尿、腎小球濾過率嚴重低下、腎小球硬化及慢性間質纖維化。HIV相關腎病進展至CKD標準療法推薦包括控制血壓lt;140/90 mmHg，ACEI或ARB的使用，其他管理辦法包括控制血清尿酸鹽、碳酸鹽水平、避免腎毒性藥物的使用、戒煙、肥胖患者減重等。cART劑量不足亦被報告與HIV相關腎病進展及病死率增加有關[26]。已經進展至終末期腎臟疾病，有數據明確表明接受腎臟替代治療血液透析或腹膜透析的HIV感染者的存活率穩定[27]。接受腎移植對于HIV感染患者終末期腎病取得良好效果。在美國報道的150例腎移植和移植物患者3年存活率分別為88.2%和73.7%。盡管急性移植物排斥反應發生率較高(第1年為31%)，但患者存活率相似，移植物存活率僅低于無感染HIV的受者[28]。

綜上所述，HIV感染相關腎臟疾病的研究越來越多，特別是在HAART時代，因為抗逆轉錄病毒藥物的使用與急性或慢性腎臟疾病的發展密切相關。臨床醫生需了解HIV感染可能的腎臟并發癥，并定期監測腎功能及CKD相關的危險因素。HIV能在腎細胞中復制，這意味著腎臟可能只是其中一個潛在的影響器官，有待進一步深入探討。

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黨含1，肖萍2

(1蘭州大學，蘭州730000；2蘭州大學第一醫院)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.41.036

R511;R692

A

1002-266X(2017)41-0110-03

肖萍(E-mail：xp1689@sina.com)

2017-07-10)