改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展

郭 瑩(綜述) 黃紹強(qiáng)(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200090)

改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展

郭 瑩(綜述) 黃紹強(qiáng)△(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科 上海 200090)

全麻藥在孕、產(chǎn)婦及嬰幼兒的應(yīng)用非常廣泛。有關(guān)嚙齒類、哺乳類及非人靈長類的基礎(chǔ)研究表明,全麻藥可對(duì)發(fā)育中大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性,造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)發(fā)育受損。因此,探究改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性的措施及機(jī)制對(duì)于制定臨床麻醉方案,指導(dǎo)產(chǎn)科及兒科麻醉具有重要意義。本文主要綜述近年來改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性的研究進(jìn)展,涉及的措施包括應(yīng)用麻醉輔助藥、內(nèi)分泌激素類藥物、植物提取物及營養(yǎng)類物質(zhì)等。

全麻藥; 發(fā)育期大腦; 神經(jīng)細(xì)胞凋亡; 認(rèn)知功能障礙

近30年來的大量基礎(chǔ)研究表明,常用的全麻藥均可對(duì)發(fā)育中大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性,造成神經(jīng)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)發(fā)育(包括神經(jīng)元產(chǎn)生、突觸形成、膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育) 受損,進(jìn)而可能導(dǎo)致成年后的認(rèn)知及行為學(xué)改變。全麻藥對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響有多種表現(xiàn),包括抑制神經(jīng)元干細(xì)胞的增殖及分化、降低樹突長度和數(shù)量、降低樹突棘密度、減少突觸的數(shù)量、干擾軸突末端信號(hào)及髓鞘的形成等,并且對(duì)不同腦區(qū)影響并不相同[1],這可能與各腦區(qū)神經(jīng)發(fā)生的高峰不同步有關(guān)[2-3]。

全麻藥致發(fā)育大腦神經(jīng)毒性的機(jī)制還不明確,可能涉及線粒體動(dòng)力學(xué)及完整性異常[4-5]、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、突觸可塑性改變、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體激活等。最近在乳豬進(jìn)行的研究還發(fā)現(xiàn),異氟醚可干擾參與神經(jīng)元可塑性調(diào)節(jié)及記憶的多個(gè)轉(zhuǎn)錄基因表達(dá)[1]。盡管迄今為止臨床流行病學(xué)研究,包括最近開展的小兒麻醉與神經(jīng)評(píng)估(pediatric anesthesia neurodevelopment assessment,PANDA)和全身麻醉與椎管內(nèi)麻醉(general anesthesia,GAS)兩項(xiàng)國際間多中心臨床研究都還沒有得到一致的結(jié)果,美國FDA近期發(fā)出的“藥物安全警告”指出:“孕晚期或3歲以下嬰幼兒接受手術(shù)或醫(yī)療操作期間重復(fù)或長時(shí)間使用全麻藥或鎮(zhèn)靜藥,可能影響小兒腦發(fā)育”,引起了社會(huì)的廣泛關(guān)注。如何預(yù)防和改善全麻藥對(duì)發(fā)育大腦的神經(jīng)毒性也成為近年來的研究熱點(diǎn)。

麻醉或麻醉輔助藥物

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX) DEX是高選擇性α-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑,具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、催眠、無呼吸抑制、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用。DEX不僅對(duì)小兒非創(chuàng)傷性操作時(shí)的鎮(zhèn)靜有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),而且對(duì)預(yù)防和治療小兒蘇醒期躁動(dòng)很有效。Liao等[6]證明用0.75%異氟醚麻醉P7大鼠6 h,在海馬CA1區(qū)和DG區(qū)導(dǎo)致明顯的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,而DEX可逆轉(zhuǎn)這種損害,可能是通過激活JNK(c-Jun氨基末端激酶)和P38MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)通路。Li等[7]發(fā)現(xiàn)在異氟醚暴露前20 min腹腔注射DEX可以劑量依賴性地抑制異氟醚導(dǎo)致的P7大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,異氟醚暴露期間給予DEX也能起到同樣效果,而在DEX給藥前腦室內(nèi)注射PI3K抑制劑LY294002,可以阻斷DEX神經(jīng)保護(hù)作用,由此推測(cè)DEX可能是通過PI3K/Akt(磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶B)通路起到抗凋亡作用、在成年大鼠模型中DEX同時(shí)具有抗氧化、抗神經(jīng)炎癥反應(yīng)作用。在發(fā)育大腦的神經(jīng)保護(hù)方面,是否涉及這些作用機(jī)制還不清楚。由于DEX在圍術(shù)期的應(yīng)用逐漸增多,今后很有可能被利用來改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性。

氙氣 氙氣是一種無色、無味、無嗅的惰性氣體,血/氣分配系數(shù)低的特點(diǎn)使其很容易通過血腦屏障,可以非競(jìng)爭性抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體產(chǎn)生麻醉作用,另外氙氣通過上調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL和下調(diào)促凋亡基因Bax的表達(dá)介導(dǎo)內(nèi)源性線粒體抗凋亡機(jī)制[8]。氙氣還可以作用于TREK-1通道(一種雙孔鉀離子通道) ,TREK-1通道開放可以阻斷鈣離子內(nèi)流,減少谷氨酸釋放、轉(zhuǎn)運(yùn),抑制興奮毒性。Ma等[9]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)暴露于75%氙氣6 h不會(huì)增加幼鼠大腦皮質(zhì)caspase-3蛋白的表達(dá),而聯(lián)合30%或60%氙氣可以顯著改善異氟醚所誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡,海馬切片的體外實(shí)驗(yàn)同樣證實(shí)這一現(xiàn)象,氙氣改善異氟醚神經(jīng)毒性機(jī)制可能是上調(diào)了促生存蛋白和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。然而Cattano等[10]認(rèn)為,氙氣具有兩面性,單獨(dú)暴露70%氙氣或0.75%異氟醚4 h都會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加,而兩者聯(lián)合,氙氣不僅增加了麻醉深度還抑制了異氟醚所致的凋亡基因的活性。由于氙氣價(jià)格昂貴、制備和管理技術(shù)上不成熟,限制了其在臨床的應(yīng)用。

瑞芬太尼 瑞芬太尼是目前較常用的阿片類藥物,因?yàn)槠淦鹦Ш痛x都非常迅速,易于調(diào)控,因此在孕婦非產(chǎn)科手術(shù)、合并心腦血管疾病的產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)手術(shù)、分娩期EXIT手術(shù)以及小兒手術(shù)麻醉中的應(yīng)用有逐漸增多的趨勢(shì)。此外,近幾年該藥也用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛,尤其當(dāng)產(chǎn)婦不適合進(jìn)行椎管內(nèi)阻滯鎮(zhèn)痛時(shí)。Tourrel等[11]通過體外實(shí)驗(yàn)表明瑞芬太尼不會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞壞死,反而有抗凋亡作用,降低caspase-3和Bax蛋白的表達(dá)水平,其主要通過抑制內(nèi)源性凋亡途徑產(chǎn)生抗凋亡作用。實(shí)驗(yàn)表明,瑞芬太尼保護(hù)了線粒體的完整性,并降低內(nèi)源性凋亡途徑中蛋白caspase-9的表達(dá)水平,而對(duì)外源性凋亡通路中蛋白caspase-8的表達(dá)沒有影響。瑞芬太尼保護(hù)作用的靶點(diǎn)在大腦皮層淺層,這種保護(hù)作用可以被阿片受體和NMDA受體拮抗劑所拮抗。NMDA有抗凋亡和興奮毒性雙重作用,瑞芬太尼增強(qiáng)了NMDA的抗凋亡作用,卻不增加它的興奮毒性作用。瑞芬太尼的這種作用仍然需要在體實(shí)驗(yàn)來證實(shí),并且,當(dāng)瑞芬太尼與其他全麻藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí),是否可以減輕全麻藥對(duì)于發(fā)育中大腦的神經(jīng)毒性仍有待于進(jìn)一步研究。

內(nèi)分泌激素類

促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO) EPO主要產(chǎn)生于胎兒肝臟和成人腎臟,另外,子宮和大腦也產(chǎn)生EPO。在神經(jīng)系統(tǒng)中,EPO及其功能受體(EPOR)在神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)。人類的EPO及其功能受體隨著生長發(fā)育表達(dá)部位及表達(dá)量不斷變化。EPO有抗炎、抗氧化、抗驚厥、神經(jīng)營養(yǎng)、促血管生成及促神經(jīng)元再生的功能[12]。在大鼠腦皮質(zhì)缺血模型中,EPO治療可引起大量與神經(jīng)突觸可塑性相關(guān)的基因上調(diào),且只有在表達(dá)EPOR的大鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞B104中發(fā)現(xiàn)Egr2/K20基因明顯上調(diào),無EPOR的B104細(xì)胞中無任何基因上調(diào),提示EPO是通過與EPOR結(jié)合而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[13]。Ocmen等[14]將P7大鼠暴露于1.5%異氟醚6 h中發(fā)現(xiàn)前額皮質(zhì)大量神經(jīng)元凋亡,神經(jīng)元凋亡可被EPO劑量依賴性逆轉(zhuǎn)。在新生大鼠皮層神經(jīng)元體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中,暴露于10 μmol/L氯胺酮24 h能顯著降低神經(jīng)元存活率,而聯(lián)合EPO可以劑量依賴性地改善神經(jīng)元活性,當(dāng)用PI3K阻斷劑LY294002預(yù)處理后,EPO的保護(hù)作用消失,推測(cè)EPO可能是通過PI3K通路起抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用[15]。目前臨床上EPO已廣泛用于早產(chǎn)兒貧血、腎性貧血的治療,其安全性和有效性已得到證實(shí),對(duì)新生兒的腦保護(hù)作用也逐漸被人們認(rèn)識(shí),并成為近年研究熱點(diǎn)。

雌二醇 雌二醇作為一種內(nèi)源性神經(jīng)活性甾體對(duì)大腦早期發(fā)育發(fā)揮著十分重要的作用,同時(shí)對(duì)多種神經(jīng)損傷可產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。雌激素可促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹突生長,建立并維持突觸的結(jié)構(gòu)和功能[16]。雌激素還能促進(jìn)胚胎神經(jīng)干細(xì)胞和非成年神經(jīng)干細(xì)胞增生,誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化,但對(duì)成年神經(jīng)干細(xì)胞無作用[17]。Rirozan等[18]在P4小鼠腹腔注射酒精6 g/kg之前30 min皮下給予17β-雌二醇300～900 μg/kg,增加了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BNDF) mRNA和蛋白水平的表達(dá),改善了小腦蚓部浦肯野細(xì)胞變性及數(shù)量并減弱了肌肉運(yùn)動(dòng)障礙,可能是激活的雌激素受體與由神經(jīng)營養(yǎng)因子激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路相互作用導(dǎo)致。雌激素和神經(jīng)營養(yǎng)因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的很多區(qū)域發(fā)揮相互作用,雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體的表達(dá),同樣神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)雌激素及其受體的表達(dá)[19]。李建立等[20]的研究也證實(shí)17-β雌二醇可減輕氯胺酮誘導(dǎo)的新生大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與增加pAkt蛋白的表達(dá)同時(shí)降低pGSK-3β蛋白表達(dá)有關(guān)。雌激素替代治療目前臨床應(yīng)用于治療帕金森癥、阿爾茨海默癥等,但由于其可能會(huì)增加腦卒中的發(fā)生率臨床應(yīng)用受到限制。

褪黑素(melatonin,MT) MT是由松果體主要合成與分泌的一種重要吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素,具有一定的鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮和鎮(zhèn)痛等作用。MT有高度脂溶性和水溶性,易穿過血腦屏障與神經(jīng)元細(xì)胞膜和細(xì)胞核上的受體結(jié)合,抑制胞膜和核內(nèi)DNA脂質(zhì)過氧化物形成,減少線粒體內(nèi)高濃度ROS(活性氧)積聚從而減緩氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。內(nèi)源性MT分泌會(huì)受到麻醉和手術(shù)的影響。Karkele等[22]研究表明,不論是椎管內(nèi)麻醉還是全麻,簡單整形外科手術(shù)后當(dāng)晚患者的MT分泌都明顯減少,并持續(xù)至術(shù)后第2天。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,無手術(shù)和其他藥物影響,單純丙泊酚麻醉的大鼠蘇醒后3 h外周血MT濃度下降,而蘇醒20 h后MT分泌又顯著升高[23]。Yon等[24]用雞尾酒法(咪達(dá)唑侖、異氟醚、氧化亞氮)麻醉P7大鼠,同時(shí)聯(lián)合4種劑量(1、5、10、20 mg/kg,s.c)的MT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)麻醉導(dǎo)致的大腦皮層和前丘腦的神經(jīng)元凋亡可被MT劑量依賴性地改善,其機(jī)制可能是通過上調(diào)了抗凋亡蛋白Bcl-xl、抑制了線粒體途徑中Cyt-c 釋放入細(xì)胞質(zhì)及減少了下游Caspase-3活化,進(jìn)而減少發(fā)育神經(jīng)元凋亡。今尚未有MT嚴(yán)重毒性作用和不良反應(yīng)的報(bào)道,其安全劑量范圍廣,可能具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

植物提取成分

姜黃素 姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃根莖中提取的一種多酚類物質(zhì),對(duì)中樞神經(jīng)退行性疾病有改善作用。姜黃素作為一種強(qiáng)抗氧劑,通過調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化-還原平衡,減少氧化應(yīng)激造成的損傷從而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。在大腦中,趨化因子主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞分泌。RANTES(調(diào)節(jié)T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子)和細(xì)胞因子在炎癥過程中既有保護(hù)和修復(fù)的作用,也有增加慢性炎癥及過度炎癥反應(yīng)的作用。Lin等[25]用0～2 天 SD大鼠取腦組織培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,姜黃素(0～10 μmol/L)預(yù)處理24 h后,原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中RANTES mRNA和蛋白表達(dá)增加,用PI3K和MAPK抑制劑處理后,這種表達(dá)顯著下調(diào),推測(cè)姜黃素通過PI3K和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)途徑提高神經(jīng)元活性和突觸功能,增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性,減少凋亡,產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。Ji等[26]研究發(fā)現(xiàn),P6小鼠暴露于3%七氟醚(每天2 h持續(xù)3天),導(dǎo)致前額皮質(zhì)與海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng),其后出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙,而麻醉前30 min腹腔注射姜黃素20 mg/kg可以逆轉(zhuǎn)七氟醚所致的神經(jīng)損害。姜黃素資源廣泛,但水中溶解性差,不易透過血腦屏障在一定程度上限制其應(yīng)用。目前為增加姜黃素溶解度及生物利用度開發(fā)各種水溶性制劑,以使其發(fā)揮最大藥理效應(yīng)。

蘆丁 蘆丁來源于蕓香葉、煙葉、棗等植物中,因其有降低毛細(xì)血管通透性和脆性的作用,在臨床上常用于防治高血壓腦溢血、糖尿病視網(wǎng)膜出血和出血性紫癜等,此外,蘆丁還有抗炎、抗病毒、抗氧自由基的作用。體外實(shí)驗(yàn)硝普鈉誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷模型中,蘆丁在6.25～100 μg/mL之間有顯著地對(duì)抗硝普鈉并促進(jìn)細(xì)胞存活的作用,這種作用呈濃度依賴性,ERK1/2蛋白激酶可能發(fā)揮抗氧自由基及抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用[27]。S100B作為反映腦損傷程度的特異蛋白,對(duì)鈣穩(wěn)定的維持和學(xué)習(xí)記憶發(fā)揮一定作用,其可以從損傷部位滲出進(jìn)入腦脊液中,再經(jīng)血腦屏障進(jìn)入外周血液中[28],影響鈣動(dòng)態(tài)平衡。在Man等[29]研究中,P7小鼠暴露于2.9%七氟醚或/和異丙酚 (150 mg/kg b.wt)均產(chǎn)生明顯的神經(jīng)元凋亡,表現(xiàn)為caspase-3表達(dá)增加及血漿S100B水平升高,出生后2～21天小鼠持續(xù)口服蘆丁20或50 mg/kg (b.wt),可以減少麻醉藥所致神經(jīng)元凋亡數(shù)量、降低S100B表達(dá)水平及改善記憶和認(rèn)知功能。

營養(yǎng)類物質(zhì)

OMEGA-3不飽和脂肪酸 OMEGA-3不飽和脂肪酸又叫n-3多不飽和脂肪酸(n-3PUFAs),具有抗炎、調(diào)節(jié)血脂、舒張血管等作用,并且有益于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育,是人類不可或缺的營養(yǎng)元素。二十二碳六烯酸(DHA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最為豐富的n-3PUFAs,約占腦灰質(zhì)總脂肪酸含量的10%,n-3脂肪酸缺乏可以使腦內(nèi)DHA含量顯著下降。發(fā)育過程中DHA缺乏可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能障礙,補(bǔ)充DHA可以增強(qiáng)幼鼠和老年鼠長時(shí)程記憶[30],表明DHA對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能終身均有重要作用。DHA有促進(jìn)神經(jīng)突觸生長、促進(jìn)神經(jīng)元再生、調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能、改善行為及抗炎的作用。雌性SD大鼠從孕2天至出生后14天給予富含n-3PUFAs(魚油,1 000 mg/膠囊含有120 mg DHA和180 mg EPA)飲食,對(duì)其新生的P7大鼠暴露于3%七氟醚6 h,與未服用者相比,孕期服用n-3PUFAs可減少新生大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕海馬DG區(qū)神經(jīng)祖細(xì)胞增殖的抑制及改善了成年后行為學(xué)障礙[31]。DHA被聯(lián)合國推薦為“兒童營養(yǎng)食品添加劑”。因此利用其來改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性可能是一個(gè)安全的選擇。

左旋肉堿 左旋肉堿是一種促使脂肪轉(zhuǎn)化為能量的類氨基酸。服用左旋肉堿能夠在減少身體脂肪、降低體重的同時(shí),不減少水分和肌肉,2003年被國際肥胖健康組織認(rèn)定為最安全無不良反應(yīng)的減肥營養(yǎng)補(bǔ)充品。受精后48 h斑馬魚的胚胎在暴露2 mmol/L的氯胺酮2 h后出現(xiàn)心率降低,乙酰左旋肉堿可逆轉(zhuǎn)氯胺酮的效應(yīng),可能是乙酰左旋肉堿激活了L-型Ca通道,導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流。氯胺酮是NMDA受體拮抗劑,可抑制鈣離子內(nèi)流,從而影響線粒體ATP合成酶的活性,抑制ATP生成,而乙酰左旋肉堿可通過旁路影響ATP合成酶的活性,進(jìn)而促進(jìn)ATP的產(chǎn)生[32]。左旋肉堿的這一生物效應(yīng)也正是臨床麻醉所需,既不影響麻醉效應(yīng)又可促進(jìn)能量轉(zhuǎn)化、保護(hù)重要器官的功能,具有廣闊的應(yīng)用前景。

維生素C 維生素C作為一種抗氧化劑,能減輕氧化應(yīng)激和乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)毒性作用[33]。維生素D3也能保護(hù)發(fā)育中大腦免受氯胺酮的神經(jīng)損害。P7的動(dòng)物預(yù)先給予20 mg/kg的維生素D3能明顯減輕氯胺酮造成感覺皮層區(qū)的細(xì)胞凋亡(高達(dá)50%以上)[34]。煙堿是炎性因子前體阻斷劑,能抑制異氟醚導(dǎo)致的TNF-ɑ、IL-6和IL-1β增高,從而保護(hù)發(fā)育大腦。最近發(fā)現(xiàn)1 mg/kg的煙堿能降低Bax,抑制細(xì)胞色素C的釋放和凋亡蛋白Caspase-3的激活,從而抑制氯胺酮對(duì)新生大鼠的神經(jīng)毒性[35]。維生素類藥物安全性高,作為神經(jīng)保護(hù)藥可能具有比較好的應(yīng)用前景。

其他

鋰(Li)鹽 Li是治療躁狂癥的首選藥物,還可用于治療成人急性腦損傷及慢性神經(jīng)退行性疾病(阿爾茨海默癥、帕金森癥、Tau蛋白病變、亨廷頓病等 )。NMDA受體阻滯劑通過抑制PI3K/AKT和刺激GSK-3β促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而Li為GSK-3β抑制劑,可減輕麻醉對(duì)發(fā)育大腦神經(jīng)毒性,其神經(jīng)保護(hù)作用的靶點(diǎn)包括ERK,PI3K/AKT和磷脂酶C[36]。最新研究發(fā)現(xiàn),P6恒河猴暴露于異氟醚6 h后,下丘腦和大腦皮層廣泛神經(jīng)細(xì)胞凋亡,星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡主要位于紋狀體和放射冠,星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的再生和維持起重要作用,而用Li預(yù)處理可以顯著減少神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[37],不過Li是否能改善異氟醚所致的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙需進(jìn)一步研究。

環(huán)境多樣化(enriched-environment,EE) EE最早源于Hebb的研究,他將大鼠暴露于多樣化的環(huán)境中,發(fā)現(xiàn)大鼠的水迷宮試驗(yàn)成績提高。多樣化環(huán)境目前還沒有明確的定義,其總原則是增加感官刺激、自愿物理運(yùn)動(dòng)、社會(huì)性刺激及交往的機(jī)會(huì)。七氟醚暴露P6-P8小鼠可致認(rèn)知功能損傷伴隨前額皮層和海馬微清蛋白(parvalbumin,PV)表達(dá)降低,PV是中間神經(jīng)元,可通過GABA釋放控制錐體神經(jīng)元的放電活動(dòng),調(diào)節(jié)長時(shí)程增強(qiáng),進(jìn)而影響學(xué)習(xí)和記憶,麻醉后P8-P90接受EE干預(yù)可逆轉(zhuǎn)PV神經(jīng)元表型缺失及神經(jīng)認(rèn)知損傷[38]。Shen等[39]將P6小鼠暴露于3%七氟醚每天2 h持續(xù)3天,麻醉暴露結(jié)束后于P8-P30接受EE干預(yù),P30-P36進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示EE能改善七氟醚所致的認(rèn)知障礙,同時(shí),用IBA1陽性細(xì)胞作為小膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)志,結(jié)果未見到海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的改變,這提示EE改善七氟醚所致認(rèn)知障礙的機(jī)制可能與神經(jīng)炎癥反應(yīng)無關(guān),而是其他原因比如促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和突觸功能。不僅麻醉后早期暴露于多樣化環(huán)境中能改善神經(jīng)損害,Shih等[40]發(fā)現(xiàn),延遲的多樣化環(huán)境也可以逆轉(zhuǎn)七氟醚所致新生大鼠的短期記憶障礙,在他們的研究中,P7大鼠暴露于1MAC七氟醚4 h,然后在P28才開始接觸多樣化環(huán)境,P63開始的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)仍然得到令人鼓舞的結(jié)果。EE為改善全麻藥發(fā)育期神經(jīng)毒性提供了新思路,這在臨床和實(shí)際生活中是簡單易行并且往往或多或少都有實(shí)施的方法,這也許可以部分解釋為什么麻醉藥發(fā)育期神經(jīng)毒性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都得到了陽性結(jié)果,但臨床流行病學(xué)的研究結(jié)果卻并不一致的原因。

結(jié)語 大量基礎(chǔ)研究表明,常用全麻藥都可能對(duì)發(fā)育中大腦產(chǎn)生神經(jīng)毒性,盡管目前還沒有臨床流行病學(xué)資料證實(shí),但這一問題已經(jīng)成為產(chǎn)科和兒科麻醉醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。預(yù)防性應(yīng)用特定的藥物或措施進(jìn)行干預(yù)以減小麻醉藥造成的神經(jīng)毒性并改善長期認(rèn)知功能對(duì)于發(fā)育中大腦顯得尤為重要。上述各種對(duì)發(fā)育大腦神經(jīng)保護(hù)措施都還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用,包括干預(yù)時(shí)機(jī)、藥物劑量、用法等等都還需要進(jìn)一步深入研究來明確。只有那些本身不良反應(yīng)小、神經(jīng)保護(hù)作用效果確切、獲得和使用方便的藥物和方法才能真正用于臨床。生物技術(shù)與物理因素及化學(xué)藥物相互結(jié)合可能比單一神經(jīng)保護(hù)措施效果好。與在幼年期接受短時(shí)間全麻藥暴露的兒童相比,一些在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房接受長期治療的新生兒,因接受麻醉藥和鎮(zhèn)靜藥治療的時(shí)間更長,對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響表現(xiàn)更突出,更值得關(guān)注。

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Progress of ameliorating the neurotoxicity of anaesthetics on developing brain

GUO Ying, HUANG Shao-qiang△

(DepartmentofAnesthesiology,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200090,China)

General anesthetics are widely used in pregnant women,gravidas and infants.In the basic studies of rodents,mammals and non-human primate,general anesthetics can cause neurotoxicity,neuroapoptosis and damage neurodevelopment on the developing brain.Therefore,To explore protective measures and mechanism of anesthetic neurotoxicity is of great significance for formulating clinical anesthesia plan,guiding clinical obstetrics and pediatric anesthesia.This article reviewed the progress of ameliorating the neurotoxicity of general anaesthetics on developing brain including anesthetic assistants,hormone drugs,plant extracts,nutritional components and others.

general anesthetics; developing brain; neuroapoptosis; cognitive impairment

R614

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.04.025

2016-09-19;編輯:王蔚)

上海市自然科學(xué)基金(15ZR1404600)

△Corresponding author E-mail:timrobbins@163.com

*This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai,China (15ZR1404600).