邱佳信教授健脾類復方胃腸安在胃癌治療中的研究進展

陳偉霞 陳 彬 竹永寶 趙愛光

(1 上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海,200032; 2 上海市中醫藥大學附屬普陀醫院腫瘤科，上海,200062)

邱佳信教授健脾類復方胃腸安在胃癌治療中的研究進展

陳偉霞1陳 彬2竹永寶1趙愛光1

(1 上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海,200032; 2 上海市中醫藥大學附屬普陀醫院腫瘤科，上海,200062)

邱佳信教授的健脾類復方胃腸安在胃癌治療中發揮了重要的作用。臨床研究發現胃腸安對晚期胃癌有較好的療效，健脾類復方胃腸安能夠延長胃癌患者生存期，提高生命質量，降低胃癌術后轉移率；實驗研究表明，健脾類復方胃腸安可抑制胃癌細胞的侵襲和轉移及上皮間質轉化；能抑制胃癌細胞增殖，誘導細胞凋亡，調節免疫，調節多基因表達，可見健脾復方胃腸安在胃癌治療中的具有很好的療效。

胃腸安；胃癌；臨床研究；實驗研究

胃癌是嚴重危害我國人民健康的惡性腫瘤之一。兩千多年前，我國醫書中已有類似胃[1]癌的記載，《黃帝內經》記載有“胃病者腹脹，上支兩脅，胃脘當心而痛，膈咽不通，飲食不下”，《金匱要略》中描述“朝食暮吐，暮食朝吐，宿谷不化，名曰反胃”。胃癌的病因學研究發現，胃癌的發生是一個多因素、多階段、長期演變的復雜過程，病變部位在胃，在外因與內因的相互作用下，由致癌因素及宿主的易感程度所決定。

邱佳信教授是上海中醫藥大學附屬龍華醫院中西醫結合腫瘤科的創始人，在中西醫結合防治消化道腫瘤方面有深入的研究和獨特的見解。經過長期的臨床實踐，邱佳信老師從中醫辨證角度認為，胃癌的主要病機為脾虛，脾虛貫穿于胃癌患者的始終，以脾虛為本，可有熱毒、濕阻、痰凝、氣滯、血瘀等證為標的本虛標實之病，確立了以健脾益氣為基礎，輔以清熱解毒、化痰祛濕、軟堅散結的治療原則，并創制了治療胃癌的經驗方——胃腸安，現通過收集臨床和實驗研究的結果，分析胃腸安在胃癌中的應用價值。

1 胃腸安的形成依據

邱佳信教授[1]在中日醫師對話中談到，通過長期的臨床觀察發現消化道惡性腫瘤患者大多處于脾虛狀態。李東垣曰：“推其百病之源,皆因飲食勞倦，而胃氣元氣散解，不能滋榮百脈，灌溉臟腑，衛護周身之所致也。”健脾法治療消化道惡性腫瘤是有其可靠的理論依據和臨床療效支持的。趙愛光等[2]通過對胃癌癌前狀態、早期胃癌和進展期胃癌患者的主要脾虛癥狀進行半定量計分，相關數據顯示胃癌及其相關病變的脾虛程度有差異，脾虛與胃癌發生、發展呈等級正相關；從而提示脾虛是胃癌發生、發展的重要因素。另一項研究[3]顯示進展期胃癌患者中重度脾虛組在生存時間及脾虛主要癥狀半定量積分上與輕度脾虛組比較有極其顯著差異，且生存時間及脾虛主要癥狀積分呈負相關，說明脾虛與胃癌的預后轉歸密切相關。由此可見，脾虛是造成消化道惡性腫瘤尤其是胃癌發生和發展的重要因素。

腫瘤成因兩步學說當時已被大家所接受并獲得公認，其中“起始”與“突變”密切有關。邱佳信教授帶領的研究團隊[4]以哺乳類細胞V79細胞作材料，探討中藥的反突變作用，經過實驗發現反突變作用顯著的單味中藥有白術(健脾補氣類)，紅藤、菝葜、野葡萄藤(清熱和清熱解毒類)，綠萼梅(理氣類)等20味中藥。同時總結出中藥配伍對反突變作用的理論意義與實用價值。比如白術與甘草配伍時，能增強其反突變的作用。同時，研究團隊[5]觀察到健脾類復方胃腸安對5-Fu殺傷胃癌細胞有增效作用和對正常細胞(V79)有保護作用，這提示健脾類中藥與化療藥同時應用能增強療效，減少不良反應；應用小鼠的Lewis瘤作為模型，觀察得到健脾藥白術有抑制Leiws瘤肺轉移作用，這一結果印證了健脾類中藥對腫瘤進展階段的抑制作用。

胃腸安是邱佳信教授通過臨床實踐及實驗研究所擬的復方制劑，以健脾理氣中藥為基礎，配伍清熱解毒與軟堅化痰藥物而形成的，運用于臨床已30余年。該方以四君子湯為基礎方健脾益氣，并配以紅藤、菝葜、野葡萄藤、藤梨根清熱解毒，生牡蠣、夏枯草、天龍軟堅散結，白扁豆健脾燥濕等。其中大部分中藥具有反突變、反啟動作用。采用集落殘存法研究四君子湯不同配伍對胃癌細胞的細胞毒作用，發現具有最大的殺傷作用的配伍是四君子全方，健脾參濕的茯苓與其他藥味配伍均能提高殺傷效果[6]。邱佳信教授在組方時以太子參代替人參，因為太子參能明顯地抑制由強力致癌劑甲基硝基亞硝基胍(MNNG)造成正常的哺乳類細胞V79細胞突變，其反突變作用優于人參[5]。

2 臨床研究

2.1 胃腸安可延長胃癌患者生存期和改善生命質量 邱佳信教授[5]運用隨機分層配對法，將141例晚期胃癌患者分別給予中藥(胃腸安)、西藥(MMF方案化療)和中西藥結合治療，研究顯示中藥及中西醫結合治療的患者1、2、3年生存率和中位生存期均高于西藥觀察組。另一項研究[7-8]采用單因素及Cox多因素回歸分析對166例胃癌患者臨床病理因素及治療措施對預后的影響，結果顯示胃癌預后與多因素及健脾法為基礎的中藥胃腸安治療相關，健脾中藥胃腸安治療是改善胃癌患者預后的保護性因子。隨后對399例晚期胃癌患者以化療因素進行分層分析，化療組與非化療亞組中中藥組的中位總生存期(Overall Survival,OS)均高于對照組[9]。曹妮達等[10]研究顯示,健脾中藥聯合化療對晚期胃癌患者中位生存時間要長于單純化療組，并且聯合化療組QLQ-C30總健康狀況子量表分數上升，生命質量有改善，提示中西醫結合治療晚期胃癌能延長生存期，改善患者生命質量，提高綜合療效。研究團隊[11]隨后對伴腹腔轉移的晚期胃癌患者進行研究得出中醫藥加化療組的中位OS高于單純化療組。另一項研究[12]對胃癌術后脾虛證患者進行研究提示中藥組(胃腸安)能顯著改善患者脾虛證癥狀，有效率和生存率均高于西藥組(常規化療)由此可見健脾為基礎的胃腸安可延長患者生存期和改善生命質量。

2.2 胃腸安減少胃癌患者術后轉移 楊金坤等[13]采用前瞻性研究將148例進展期胃癌根治術后患者分為胃腸安組、化療組和胃腸安加化療組(中西醫組)，結果顯示胃腸安組和中西醫組1年轉移率分別低于化療組，胃腸安組的生命質量和復發轉移后的生存時間明顯好于化療組；隨后將胃癌術后病例進行分組對照，研究顯示胃癌術后1年轉移率，胃腸安組、中西醫組均優于化療組[14]。另外的一項研究[15]采用前瞻性研究將95例進展期胃癌根治術后患者分為中藥組、中西醫結合組和西藥組，研究顯示中西醫結合組的3年、5年生存率高于西藥組；中藥組、中西醫結合組的5年轉移率分別低于西藥組。隨后以無病生存期(Disease-Free Survival，DFS)為研究顯示臨床病理分期和中藥治療是胃癌根治術后DFS的獨立影響因素，中藥組對Ⅲ期胃癌根治術后患者1、3、5年無病生存率高于對照組，提示給予以健脾為基礎的胃腸安治療可延長Ⅲ期胃癌根治術后患者DFS[16]。另外研究[17]以Cox多因素分析顯示中藥治療是影響ⅢC期胃癌根治術后患者DFS的獨立預后因素，中藥組的中位DFS及1、2、3、5年無病生存率均高于非中藥組。由此可見以健脾為基礎的胃腸安可以減少胃癌患者術后轉移。

3 實驗研究

3.1 體外研究 目前體外研究發現胃腸安可抑制胃癌細胞的侵襲和轉移及上皮間質轉化。沈克平等[14]采用transwell小室法顯示10%胃腸安藥物血清處理MGC-803細胞株24 h，能明顯抑制MGC-803細胞株的侵襲、趨化運動能力；隨后建立人胃癌SGC-7901細胞上皮間質轉化模型，胃腸安作用后胃癌細胞上皮標記基因E-cad蛋白相對表達量升高，間質標記基因N-鈣黏蛋白，波形蛋白相對表達量均降低，相關通路AKT表達及磷酸化、轉錄因子Twist、Snail蛋白相對表達量分別降低[18]；同時胃腸安也可能抑制胃癌細胞的氧化應激和炎性反應，改變腫瘤細胞生存微環境，發揮抑制腫瘤生長的作用。另外的研究[19]以胃癌細胞(SGC-7901細胞株)為研究對象，胃腸安藥物血清處理后的胃癌細胞丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)降低，而超氧化物岐化酶(SOD)水平升高；胃腸安組的胃癌細胞核轉錄因子(NF-κB)蛋白相對表達量相對于對照組增加。

3.2 體內研究

3.2.1 誘導細胞凋亡 細胞凋亡的異常與腫瘤的發生關系密切，誘導細胞凋亡是目前腫瘤治療的重要策略及藥物作用機制。健脾中藥復方胃腸安在體內對胃癌的抑制可能通過抑制增殖、誘導腫瘤細胞凋亡而實現。楊金坤等[20]研究中藥胃腸安和四君子湯均能抑制胃癌細胞裸小鼠移植瘤的生長，誘導人胃癌細胞凋亡。中藥四君子湯、胃腸安方劑在體內的抑瘤作用與誘導胃癌細胞凋亡有關，其誘導細胞凋亡作用可能主要與健脾藥物有關[21-22]。趙愛光等[21]和鄭嘉崗等[23]顯示四君子湯、胃腸安方劑均能抑制人胃癌細胞裸小鼠移植瘤的生長，且中藥復方干預的腫瘤細胞凋亡指數及調亡率均高于對照組，電鏡并顯示較多凋亡細胞和凋亡小體。研究分別建立SGC-7901裸小鼠原位移植瘤模型和皮下移植瘤模型，研究顯示胃腸安組和5-Fu組在2種模型中均有抑瘤作用，原位移植瘤模型中，胃腸安組和5-Fu組裸小鼠各組淋巴結轉移均低于對照組。鄭嘉崗等[23]采用胃小囊法予裸小鼠接種人胃癌細胞SGC-7901移植瘤模型，研究顯示胃腸安組原位瘤抑制率、肝轉移率顯著低于對照組；胃腸安組瘤體細胞凋亡指數顯著高于對照組。隨后的研究[25-27]通過全基因表達譜芯片方法研究胃腸安復方組與對照組人胃癌移植瘤細胞mRNA的表達差異，檢測比較分析示共有45個2倍以上差異表達基因，提示健脾中藥胃腸安復方抑制人胃癌細胞裸小鼠移植瘤生長，并可能對腫瘤細胞多基因表達有影響。另外研究[28-29]發現胃腸安在體內誘導胃癌細胞凋亡可通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(caspase-9)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活化實現，其機制與下調轉錄活化因子3(stat3)和B淋巴細胞瘤-2(bcl-2)的mRNA及蛋白表達相關。姬穎華等[30]建立SGC-7901胃癌移植瘤裸鼠模型，采用胃腸安不同劑量組給藥，結果發現胃腸安不同劑量組小鼠腫瘤生長明顯被抑制、生存率明顯增加，呈劑量依賴效應；可顯著提高腫瘤組織中腫瘤細胞凋亡基因表達，提高凋亡指數，并抑制腫瘤生長，延長荷瘤小鼠的生存時間。另外研究[31-32]用穩定轉染沉默PTBP3基因的人胃癌細胞株MKN45建立相應的裸小鼠皮下移植瘤模型，結果提示胃腸安抑瘤機制與其下調MKN45胃癌細胞PTBP3、Bcl-2、Stat3等多基因的表達有關。

3.2.2 抑制轉移 邱教授帶領的研究團隊[33]以乙基硝基亞硝基胍(ENNG)誘導格犬胃癌后手術切除建立胃癌術后模型，研究顯示中藥組(胃腸安)術后生存期、生命質量明顯優于模型組和化療組；各組生存2個月以上的復發轉移率顯示中藥組優于模型組，中藥胃腸安對胃癌術后比格犬的復發轉移有一定的防治作用。黏附、降解、移動、血管生成、免疫逃避等諸方面在胃癌侵襲轉移過程中至關重要。腫瘤血管生成是腫瘤進展和轉移的關鍵性因素，另外一項研究[34]發現裸鼠原位移植人胃癌模型中中藥組(胃腸安)和西藥組(5-Fu)的臟器轉移和遠處淋巴結轉移率均低于對照組；中藥組裸鼠瘤體微血管密度(MVD)表達低于對照組，提示胃腸安方能抑制胃癌荷瘤小鼠腫瘤的生長、轉移，并能下調腫瘤組織血管密度。隨后研究[35]發現胃腸安方具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉移情況及轉移密切相關的CD34蛋白的表達降低，其抑制胃癌轉移的部分作用機制與抑制腫瘤新生血管形成有關。另有研究[36-37]提示胃腸安方抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉移作用，其抑制胃癌轉移的部分作用機制與抑制基質金屬蛋白酶9(MMP-9)蛋白表達及上調基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1、TIMP-2)蛋白表達有關。多種黏附分子例如上皮型鈣黏附蛋白(E-cad)是介導癌細胞與周圍組織細胞相互作用是誘發侵襲與轉移的前提條件。沈克平等研究發現胃腸安可抑制SGC-7901胃癌細胞上皮間質轉化，可能抑制TrkA/B、p38-MAPK磷酸化以及下調Snail轉錄因子有關。另外一項研究[38]發現胃腸安抑制SGC-7901裸鼠移植瘤生長，及瘤體P-AKT及Twist蛋白表達降低；提示胃腸安可抑制SGC-7901裸鼠移植瘤生長及瘤體AKT磷酸化以及下調Twist蛋白表達。隨后發現胃腸安組與5-Fu組及對照組比較，裸小鼠移植瘤組織磷酸化細胞外信號調節激酶1/2(p-ERK1/2)蛋白表達較低，胃腸安抑制SGC-7901胃癌生長、轉移，可能與抑制p-ERK1/2相關。

3.2.3 調節免疫 腫瘤免疫治療的目的是激發和增強機體的免疫系統，控制和清除腫瘤細胞。免疫調節在胃癌綜合治療中發揮著重要作用，研究表明復方胃腸安可以調節機體免疫。趙愛光等[39]建立人胃癌裸小鼠脾虛證原位移植模型，以健脾為主的中藥胃腸安復方治療后，動物無體重下降，自然殺傷NK細胞活性較單純造模組提高，原位腫瘤生長受到抑制，腫瘤轉移灶少，提示復方胃腸安對人胃癌原位移植瘤有抑瘤和改善其脾虛狀態的作用。隨后研究[40]發現胃腸安全方組、健脾組、非健脾組和5-Fu組抑制MKN-45裸鼠皮下移植瘤的生長，中藥各組NK細胞殺傷活性、血清干擾素γ(IFN-γ)含量、自然殺傷NK細胞表面的型凝集素樣活化性受體(NKG2D)表達量均升高，以健脾為基礎的中藥復方有抑瘤和增強宿主非特異性免疫的作用，且健脾組分在其中起主導作用。另外一項研究[41]采用人胃癌細胞SGC-7901裸小鼠脾包膜下移植模型，多元歸分析瘤質量、瘤塊體積與腫瘤轉移數量與紅細胞免疫關系有顯著關系，提示健脾中藥能顯著調節紅細胞免疫功能，其抑瘤作用與增強C3b受體活性，減少體內免疫復合物堆積，改變紅細胞免疫功能紊亂有關。

4 結語

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，是一種高度異質性的惡性腫瘤，手術切除仍是目前唯一可能治愈的手段，然而根治術后胃癌患者仍有60%會出現局部復發或遠處轉移。中醫藥治療胃癌，以辨證論治為原則，以復方治療為特征，在預防根治術后復發、轉移，延長患者生存方面有一定作用，已成為我國胃癌臨床治療中的一大特色。大量臨床研究證實了健脾為基礎的中藥復方制劑胃腸安治療中晚期胃癌，不僅部分控制腫瘤的進展，延長患者生命，提高生命質量，而且對術后患者具有防止復發和轉移的作用。通過實驗研究發現胃腸安的作用機制與誘導腫瘤細胞凋亡、抑制轉移、調節免疫功能有關并涉及對細胞凋亡相關基因的表達調控。在臨床和實驗兩方面均證實了健脾復方胃腸安在胃癌治療中的重要作用。

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ResearchProgressofProfessorQiu′sWeichanganinGastricCancer

Chen Weixia1，Chen Bin2，Zhu Yongbao1，Zhao Aiguang1

(1LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China；2PutuoHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200062,China)

Weichangan is traditional Chinese medicine prescription and has played an important role in the treatment with gastric cancer.The clinical study finds that Weichangan has good curative effect on advanced gastric cancer.It is confirmed by a large number of clinical data that herbal medicine which has the function of tonifying the spleen that Weichangan can increase life time of gastric cancer patients,improve the quality of life and reduce the rate of postoperative metastasis.The experimental results shows that the Weichangan inhibits gastric cancer cell invasion and metastasis,epithelial mesenchymal transition and the proliferation of gastric cancer cells,induces apoptosis and regulates immunity.Thus Weichangan has a good curative effect in the treatment of gastric cancer.

Weichangan; Gastric cancer; Clinical research; Experimental research

國家自然科學基金(81373861)；上海市中醫藥事業發展三年行動計劃項目(ZY3-CCCX-3-2003)

陳偉霞(1987.03—)，女，碩士，研究方向：中西醫結合防治消化道腫瘤,E-mail：743266224@qq.com

趙愛光(1968.04—)，女，博士，博士研究生導師，主任醫師，中西醫防治消化道腫瘤，E-mail：2538312201@qq.com

R242；R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.11.074

(2016-10-20收稿 責任編輯：楊覺雄)