應用DCE-MRI對局部進展期宮頸癌同步放化療的療效及預后評價的研究進展

李璞宸， 羅婭紅， 董越

·宮頸癌影像學評估·

應用DCE-MRI對局部進展期宮頸癌同步放化療的療效及預后評價的研究進展

李璞宸， 羅婭紅， 董越

當今臨床對于大部分局部進展期宮頸癌患者實行同步放化療的治療方案。但因為治療抵抗的存在，進展期宮頸癌的同步放化療的治療效果差強人意，預后差，易復發等問題成為了臨床工作的難題。而動態增強MRI能夠提供更多關于腫瘤微血管信息，并通過這些信息估計腫瘤的生物學特征，為進展期宮頸癌的診斷、治療結果預測、預后評價等提供了幫助，為臨床醫生制定個性化放化療方案提供了指導。該文綜述了DCE-MRI 對于局部進展期宮頸癌同步放化療的短期治療結果及遠期預后的預測的應用。

進展期宮頸癌； 同步放化療； 磁共振成像； 擴散加權成像； 動態增強掃描

在中國宮頸惡性腫瘤發病率居女性腫瘤的第6位[1]。國際婦產科聯盟(FIGO)指出，廣義上的局部進展期宮頸癌(locally advanced cervical carcinoma，LACC)一般泛指ⅠB2～ⅣA期宮頸癌[2]。LACC患者的預后較差，治療后容易復發，并且其嚴重并發癥的發生率很高。宮頸癌確診時的分期、病理類型及分級、腫瘤大小、浸潤深度及淋巴結轉移情況等是影響LACC預后的主要因素，準確判斷宮頸癌的侵襲性對選擇合適的治療方案至關重要[3-6]。目前臨床上對于FIGO分期為ⅡB以上的腫瘤多采用非手術方法治療，美國國家癌癥研究所建議將鉑類為基礎的同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)作為LACC患者的標準治療方案[7]。非手術治療對于不同病理學特征的腫瘤其治療效果也不一致，因此有研究表明可以通過制定與患者病情相符的個性化治療方案來改善患者的療效及預后[8-10]。但非手術治療患者通常無法取得完整且全面的腫瘤的病理學資料。臨床雖然可以通過活檢獲得宮頸癌的病理信息，但是由于腫瘤的異質性及取樣數量有限，有時候術前活檢與術后病理存在一定偏差[11-14]。因此有必要尋求一種新的可以全面反映活體組織腫瘤病理學特征的檢查方法。DCE-MRI不僅可以全面評價LACC來制定相應的治療方案，還可以預測和評價其療效及預后。本文將綜述以Gd-DTPA為對比劑的動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance，DCE-MRI)在評估LACC患者CCRT療效和預后中的研究進展。

DCE-MRI分析方法及其參數

DCE-MRI是一種結合形態學和血流動力學改變的綜合檢查方法，用于研究細胞外順磁性示蹤劑在空間上和時間上的組織分布，它能提供腫瘤內部的微血管信息，并通過這些信息估計腫瘤的生物學特征。

1.DCE-MRI的定量分析

DCE-MRI的定量分析是以藥代動力學模型反映腫瘤組織的灌注和血管通透性的方法。動態增強的藥代動力學模型不僅可以擬合DCE-MRI的數據來簡化動態增強的解釋，還能將獲取的圖像信息與生物學參數關聯起來。目前，宮頸癌研究中較常用的藥代動力學模型有Tofts模型和Brix模型等。這些模型分別是基于不同的基本假說而形成的。Tofts模型的基本假設是測量動脈輸入功能，其參數有三個，分別是轉運常數(Ktrans)、體積分數(Ve)及血漿體積分數(Vp)。其中，Ktrans代表對比劑從血管內轉運至血管外細胞外空間(extravascular extracellular space，EES)的速率；Ve代表EES中對比劑的體積分數；Vp代表血漿中的對比劑濃度。Brix模型是基于單指數的靜脈對比劑劑清除的基本假設。Brix模型的參數有三個，分別是振幅參數(ABrix)、速率常數(Kep)和洗脫率常數(Kel)。ABrix表示振幅，Kep表示對比劑從組織中轉運到血液中的速率，Kel表示對比劑從血液中洗脫的速率。這兩種藥代動力學模型各有優勢。Brix模型在分析評價宮頸癌時不需要計算動脈輸入函數，而Tofts模型的優勢在于可以更為直觀地解釋獲取到的動態增強信息。其它用于定量分析的藥代動力學模型還有擴展Tofts模型、室間組織攝取模型和兩室交換模型等。

2.DCE-MRI的半定量分析

較常見的DCE-MRI半定量參數有TIC的斜率和最大斜率、對比增強率、洗脫曲線、AUC90和達峰時間(time to peach，TTP)等。因為不同品牌的磁共振機器有不同的后處理軟件，所以其參數各有不同。根據時間-信號強度曲線的形態，通常可以把TIC分為3型：Ⅰ型為信號強度呈持續緩慢增高 (緩慢上升型)；Ⅱ型為信號強度早期增高后出現平臺期(平臺型)；Ⅲ型為信號強度早期增高后出現下降期(速升速降型或速升緩降型)。

3.DCE-MRI的聚類分析

無監督聚類技術(例如K均值聚類算法)不需要基于任何預先的假設或體素知識，而是直接根據相似性對體素分組。這種方法快速可靠，適用于由數千到數百萬個體素組成的大數據集。因為此分析方法是對原始數據信息直接分析，所以在分析過程中能夠保留更多的信息[15]。

DCE-MRI對LACC患者CCRT療效的評估

1.定量參數對CCRT療效的預測

LACC患者在CCRT前行DCE-MRI檢查可以預測治療效果。此外，文獻報道DCE-MRI的定量參數如Ktrans、Kep和Ve等在CCRT早期即有明顯改變[16]。DCE-MRI的定量參數如ABrix、Kep和Ktrans等可以提示CCRT的療效效果，高ABrix、低Kep和低Ktrans值都能提示LACC患者行CCRT療效好。其原因是ABrix、Kep以及Ktrans值都與LACC內乏氧程度有相關性，而乏氧是腫瘤出現治療抵抗的重要因素之一。有研究結果表明，ABrix值與LACC腫瘤內氧分壓呈正相關；Kep與LACC腫瘤氧分壓呈顯著負相關；Ktrans值與宮頸癌放射學生物性特征之乏氧分數成負相關；Ktrans值與乏氧誘導基因的表達水平呈正相關[17]。在DCE-MRI與乏氧相關基因表達水平和進展期宮頸癌治療抵抗的相關性的研究中，顯示Brix模型中的ABrix值與乏氧相關的基因表達呈顯著正相關，并且認為越低的ABrix值越容易出現治療失敗或治療抵抗[18-19]。

DCE-MRI的定量參數如Ktrans、Kep和Ve值也能反映LACC患者對CCRT的敏感性，越高的Ktrans、Kep和Ve值提示LACC患者對CCRT的敏感性越高。原因可能是因為Tofts模型中的Ktrans、Ve和Brix模型中的Kep分別反映了對比劑從動脈的輸入過程和清除過程。劉偉峰等[20]的研究表明，LACC對CCRT的敏感性與對比劑在組織內的流入和流出過程均具有相關性，Ktrans、Kep和Ve值與治療末腫瘤消退率均呈正相關。LACC病灶的血流灌注越豐富，血管通透性越高，對比劑越不易在腫瘤內蓄積 而迅速流出，行CCRT的療效更好。

2.半定量參數對CCRT療效的預測

宮頸癌治療前體積和血供情況也可以一定程度預示放療和/或化療的效果。病灶越大、低強化區血供越差的LACC容易在放療結束時殘留。放療后早期病灶的變化率與治療前病灶高強化區的最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)有關，MSI越低的腫瘤早期縮小越明顯[21]。

TIC也可以預測LACC患者CCRT的治療效果。于小平等[22]研究表明呈Ⅲ型TIC的LACC對CCRT敏感。原因可能是此類型的LACC在病理上主要由腫瘤細胞組成，腫瘤細胞周圍包繞薄層或者散在的間充質組織，抗腫瘤藥物可以直接接觸腫瘤細胞而發揮作用。而TIC表現為Ⅰ型的LACC，病理學特點是腫瘤主要由纖維組織組成，腫瘤細胞散在于纖維組織內，抗腫瘤藥物難以直接作用于腫瘤細胞，因此這種類型的宮頸癌對放化療不敏感。

總之， LACC的患者在CCRT之前行DCE-MRI檢查，可以幫助臨床為患者制訂個性化的放化療方案，改善患者的療效和預后。

DCE-MRI對CCRT遠期預后的預測

Lund等[23]研究發現進展期宮頸癌的低強化腫瘤體積(low-enhancing tumor volume，LETV)和低強化腫瘤分數(low-enhancing tumor fraction，LETF)可作為評估預后的獨立預測因子，LETV與預后差相關。Andersen等[17]的研究表明，高的ABrix和Ktrans值與LACC患者的長期無病生存呈正相關。其它參數，如Ve則和無進展生存(progression-free survival，PFS)呈正相關；Kel與長期生存率呈正相關。朱志軍等[24]的研究結果表明，復發宮頸癌的反映微血管通透性的定量指標(Ktrans和Kep)均高于未復發的宮頸癌，其原因可能是復發腫瘤組織中細胞生長較快，新生腫瘤血管增多，微血管密度增加、通透性增高，從而表現為對比劑的交換增加，Ktrans和Kep較高。這項研究中還發現腺癌組的復發率高于鱗癌組，腺癌組的微血管通透性定量指標Ktrans、Kep和Ve值均高于鱗癌組，其原因可能是與宮頸腺癌多為內生型、容易向宮頸的深部組織浸潤、容易侵犯血管淋巴間隙以及易發生早期轉移[24]。

在Torheim等[25]的研究中將進展期宮頸癌患者的DCE-MRI數據不采用藥代動力學模型進行處理，在預處理前將體素分類成簇，并發現其中的一些體素簇與腫瘤的復發相關。他們認為基于相關信號增強序列的低強化的體素簇與子宮頸癌患者的局部復發呈顯著相關，且低強化的體素簇區域與腫瘤的體積呈顯著正相關。因此研究者認為在規劃局部進展期宮頸癌患者的治療方案前，識別出與復發相關的體素簇，可提示放療抵抗區，從而調整治療方案，可為患者提供更好的靶向治療。

DCE-MRI技術在LACC的遠期預后評估及短期治療評價方面的應用還有待更加深入的研究。應用DCE-MRI對LACC使用藥代動力學模型的定量分析中，一些定量參數的生物學意義還有待基礎醫學研究的證實，其生物學機制也有待更深層次的闡明。DCE-MRI選用其它藥代動力學模型應用于LACC的研究，也還有待進一步探索。目前對LACC的DCE-MRI研究依舊缺少高通量大樣本的研究。

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110042 沈陽，中國醫科大學腫瘤醫院 遼寧省腫瘤醫院醫學影像科

李璞宸(1992-)，男，新疆維吾爾自治區石河子市人，碩士研究生，主要從事腹部腫瘤影像診斷工作。

羅婭紅，E-mail：luoyahong8888@hotmail.com

國家公益性行業專項基金(201402020)

R445.2； R737.33

A

1000-0313(2017)04-0341-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.04.009

2017-03-13

2017-04-04)