深部腦電刺激在帕金森病中的應用研究進展

劉建民，劉志強

(江西省人民醫院二部神經內科，南昌 330006)

深部腦電刺激在帕金森病中的應用研究進展

劉建民，劉志強

(江西省人民醫院二部神經內科，南昌 330006)

外科治療帕金森病有著很長的歷史，而深部腦電刺激是當前流行的外科方法。深部腦電刺激主要用于內科治療棘手的帕金森病患者，然而，關于深部腦電刺激仍有許多問題及爭議。本文對深部腦電刺激治療帕金森病在患者的選擇、臨床療效、并發癥、長期療效、軸性癥狀的管理、手術時機和手術步驟等方面的研究進展進行綜述。

深部腦電刺激； 帕金森病； 綜述

帕金森病的外科治療有著悠久的歷史，詹姆斯·帕金森在1817年就描述了相關的外科治療方法[1]。1993年,Benabid教授及其同事研發出對丘腦底核的腦深部電刺激(DBS)并取得了極大的成功。經過一系列的試驗和探索，腦深部電刺激已成為治療帕金森病的主要手術方法。到目前為止,全世界有超過10萬的患者接受該項手術方法。DBS是難治性帕金森病最有前途的治療外科方法。然而,目前仍然有許多關于DBS的問題和爭議。本文對深部腦電刺激治療帕金森病在患者的選擇、臨床療效、并發癥、長期療效、軸性癥狀的管理、手術時機和手術步驟等方面的研究進展進行綜述。

1 患者的選擇

帕金森病沒有根治的方法。因此，所有治療均為對癥治療。帕金森病的一線治療為內科保守治療。就DBS的適應證而言，正確診斷原發性帕金森病是十分必要的[2]。對左旋多巴效果好是正確診斷帕金森病的重要指標。而繼發性或非典型帕金森病不是DBS的適應證，因為DBS治療該類疾病效果差。而DBS最好的適應證是雖然使用多巴胺能藥物后仍有波動或運動障礙等運動并發癥。同時患者具有癡呆及活動性的精神疾病屬于禁忌證。一般，患者需要小于70歲，同時年齡大于70歲的患者經過慎重選擇也可以有較好的療效[3]。有專家建議排外簡明心理量表評分大于24分的患者。丘腦底核腦深部電刺激術通過改善帕金森病的運動功能而減少抗帕金森病的多巴胺能藥物。因此可以減少藥物治療導致的精神癥狀。EARLYSTIMULUS評分系統是DBS適應癥決策的一種重要工具，這是根據82位國際DBS神經內科及神經外科專家意見制定的[4]。在這個工具中，需評估年齡、帕金森病病程、開關現象、運動障礙、震顫、左旋多巴無效、運動和平衡障礙、藥物的非運動副作用等8個變量，至少符合5個絕對標準。

2 臨床效果

DBS的靶點的選擇主要是根據丘腦底核或蒼白球在帕金森病的發病機理中起的重要作用。早期的對比研究發現，丘腦底核DBS可以改善關期時運動的評分和減少多巴胺能藥物的劑量。因此，丘腦底核是DBS治療帕金森病的最常見的手術靶點。丘腦底核DBS可以明顯減少藥物治療在關期的UPDRS評分，但對藥物治療在開期的運動評分無影響。丘腦底核DBS可以明顯改善左旋多巴對帕金森病的反應，明顯減少運動障礙，運動波動和多巴胺能藥物的劑量[5]。一些隨機對照研究發現，丘腦底核DBS比內科治療更明顯改善進展性帕金森病的運動功能和生活質量。一項Meta分析研究發現DBS可提高生活質量評分35%[6]。

最新研究[7]發現，DBS可以改善帕金森病的非運動癥狀，包括改善胃腸功能和泌尿系統的自主神經功能癥狀。Arai等[8]發現DBS可以改善胃腸排空功能。丘腦底核DBS通過改善皮層調控膀胱的功能改善帕金森病的泌尿系統癥狀。丘腦底核DBS通過減少入睡初的覺醒和總睡眠時間改善帕金森的失眠癥，同時睡眠結構也可以調整，但是不能減少快速眼動期睡眠行為障礙[9]。丘腦底核DBS對帕金森相關的疼痛，特別是左旋多巴敏感性疼痛有效[10]。但值得注意的是，它對新發生的背部疼痛和既往存在的惡化的背部疼痛無效[11]。

3 并發癥

一些重要的DBS相關的不良反應的發生率被報道，絕大多數是輕度和短暫的，但嚴重的發病率也有報道[12]。根據一項1183例的大型研究表明立體定向手術術后30 d的死亡率是0.4%而長期發病率是1%，發病主要是由顱內引起的出血引起(2.2%)[13]。9285例接受丘腦底核DBS手術的病例的不良的分析事件發布數據顯示[14]，常見與手術相關的并發癥包括2.0%的癥狀性腦出血和2.0%的感染癥狀。丘腦底核DBS的神經心理方面最近引起了相當大的關注，關于丘腦底核DBS后的神經心理方面的影響的報道很多。丘腦底核DBS后常見的情緒變化包括輕度躁狂或抑郁，但絕大對數是術后初期短暫性改變。主要是因為刺激影響丘腦底核外側緣引起的情緒變化。另外，抑郁可持續數月與術后過多減少使用抗帕金森病藥物有關，而增加藥物使用可以減輕癥狀。對于丘腦底核DBS對認知功能的影響有許多，大多數認為：盡管有輕度的認知功能下降發生可能，但丘腦底核DBS是相對安全。Volkmann等[15]的一項Meta分析發現丘腦底核DBS后執行功能和語言學習記憶輕度下降，而語言流暢性有中度下降。一項隨機對照研究[16]發現丘腦底核DBS不會影響整體認知功能，但選擇性降低前額部的認知功能，這些不會影響生活質量的改善。認知功能下降的機制很多，因為丘腦底核與前額皮層和基底節區有著廣泛的聯系，同時直接的刺激作用也會對認知功能產生影響。同時手術本身及術后減少使用多巴胺能藥物也會導致認知功能下降。通過尾狀核的引導軌道同樣會使認知功能降低。

4 長期療效

目前為止，有許多關于丘腦底核DBS的5年內的長期療效研究。絕大多數研究[17]資料發現，丘腦底核DBS可以改善運動功能，關期的日常生活能力，運動障礙，癥狀波動以及多巴胺能藥物的劑量，而上述療效可以維持到手術5年以后。并且，帕金森的運動核心癥狀，比如震顫、強直和運動徐緩也可以維持到術后5年。然而，語言、步態和姿勢性不穩等軸性癥狀呈進行性惡化，而這些癥狀對藥物及DBS的治療反應都不理想。因為姿勢步態不穩主要有非多巴胺能機制介導，而丘腦底核DBS實質上僅能改善多巴胺能藥物介導的運動癥狀。同時，軸性癥狀的惡化能反映帕金森病本身的進展。隨訪發現，丘腦底核DBS的長期副作用包括眼瞼麻痹、體質量增加、精神障礙、抑郁、夠音障礙、運動障礙以及表情淡漠。但是，對于丘腦底核DBS超過5年的療效研究資料較少，根據這些資料報道，軸性運動癥狀和認知功能下降都會加重日常生活能力的惡化[18]。然而，丘腦底核DBS能否改善帕金森病患者的生存率尚存在爭議。Ngoga等[19]的研究結果表明丘腦底核DBS較單純的藥物治療能夠明顯增加生存率。丘腦底核DBS能夠明顯降低死亡率主要與呼吸系統并發癥如肺部感染的發生率降低有關。然而，Lilleeng等[20]的研究認為丘腦底核DBS組與對照組比較，兩者的長期死亡率無明顯差異。

5 軸性癥狀的管理

帕金森病的運動癥狀種類很多，核心運動癥狀包括震顫、強直、運動徐緩可以通過DBS和多巴胺能藥物改善。然而，凍僵、姿勢不穩、吞咽障礙、語言障礙等軸性癥狀治療棘手。有許多研究探索軸性癥狀的治療。動物實驗[21]結果表明腳橋核是步態的啟動和調控的中心。帕金森病患者的腳橋核神經云丟失，因此，腳橋核是步態不穩的治療靶點。然而，其他的研究[22]發現，步態不穩的治療效果存在個體差異，因此，不完全支持腳橋核DBS。腳橋核DBS尚未應用于臨床實踐。最新研究[23]表明，60 Hz電刺激可以改善吞咽功能以及凍僵癥狀，同時雙側刺激黑質網狀結構可以改善丘腦底核DBS后的步態和平衡紊亂。然而，有資料[24]表明低頻刺激對步態的作用短暫甚至無效。聯合刺激丘腦底核和黑質網狀結構可安全地改善凍僵癥狀但對平衡障礙無效。因此，黑質網狀結構DBS可能是未來治療軸性癥狀惡化的重要靶點。從藥物角度，有研究[25]指出金剛烷胺和抗膽堿能藥物可以明顯丘腦底核DBS后軸性癥狀。

6 手術時機

DBS的手術時機是當前的研究熱點。帕金森病發病后，單純藥物治療有效，僅能維持幾年蜜月期，然而，絕大多數患者隨即出現多巴胺能藥物的運動并發癥，如癥狀波動和運動障礙。隨著疾病的進展，出現藥物治療無效的軸性癥狀和認知功能下降。至今為止，DBS被認為是內科治療后的最后方法，因此被應用于運動并發癥的后期。DBS手術后患者可以獲得第二次蜜月期，但幾年后，軸性癥狀會發生。一般地，根據EARLYSTIM研究結果，建議早期應用丘腦底核DBS[26]。這個研究發現，丘腦底核DBS不僅可以明顯改善進展期帕金森病的生活質量和運動功能，而且可以改善早期運動并發癥。更重要的是使第二次蜜月期時間維持更長。然而，有觀點認為僅少數患者能夠符合EARLYSTIM標準。有專家指出，最主要的問題不是什么時候而是在什么樣的患者身上手術，并且不是所有的早期手術效果都會更好[27]。

7 手術步驟

丘腦底核DBS手術步驟在不同手術中心有所不同。在DBS方面仍有一些爭議。一般地，在絕大多數手術中心，DBS是在局部麻醉下由磁共振引導下進行立體定位植入微電極[28]。隨著磁共振技術的發展，可以在磁共振模擬丘腦底核成像定位植入微電極。而有些中心避免使用磁共振。因為，他們認為，磁共振引導會增加腦出血的發生風險。磁共振和高血壓可以明顯地增加出血的發生率。最佳的丘腦底核刺激部位可能因為解剖學變異或者腦位置改變而定位不準確。有研究[29]表明，至少20%的病例需要2次以上的定位才可以獲得滿意的位置。近期有些中心使用多組同步微電極定位。至于是一個電極還是多個電極風險更大尚不存在爭議。丘腦底核單根與多組微電極定位比較電極的長度無明顯差異，但是他們發現多組微電極定位可以獲得更好的運動效果但是出現的神經心理問題更多，多組電極導致的微損傷是神經心理問題的原因。關于DBS植入定位時選擇局部麻醉還是全麻的問題也存在爭議。局部麻醉可以更正確的評估手術過程中刺激的作用和副作用。然而，全麻能夠減少壓力和疼痛。因為，進展期帕金森病患者常有雙側運動癥狀，需要雙側植入DBS。有些中心是分階段地進行單側植入而不是雙側同時植入來減少術后并發癥，最新的大多數資料[30]表明兩種方法間療效不存在差異。但是，雙側同時植入DBS更易出現術后神經心理并發癥。

8 展望

DBS已經應用于治療帕金森病20多年。目前DBS是內科保守治療帕金森病效果差時的最有前景的外科治療方法。DBS也隨著外科技術和裝置的更新有著重要的發展。在未來，基因治療、神經干細胞移植、光遺傳學可能為帕金森病的治療打來新的希望。

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2017-03-05

R592

A

1009-8194(2017)09-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.09.039

(責任編輯：況榮華)