創(chuàng)新中藥研制的關注要點＊

李國信，張 穎，尤獻民，梁茂新

（1.遼寧省中醫(yī)藥研究院 沈陽 110034；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院 沈陽 110034）

創(chuàng)新中藥研制的關注要點＊

李國信1,2＊＊，張 穎1,2，尤獻民1,2，梁茂新1,2

（1.遼寧省中醫(yī)藥研究院 沈陽 110034；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院 沈陽 110034）

基于現(xiàn)代科學技術及理念的創(chuàng)新中藥研究并沒有脫離傳統(tǒng)天然藥物研究思路，在繼承與創(chuàng)新中醫(yī)藥理論體系中，基本沒有繼承，創(chuàng)新又不足，使創(chuàng)新中藥新藥研究陷入一種尷尬境地。我們在總結“十一五”、“十二五”課題經(jīng)驗的同時，結合即將開展的“十三五”組分中藥的研發(fā)思路，分析了影響中藥新藥現(xiàn)代化研究的3個問題并提出了解決的方法：①高水平候選處方的科學篩選始終是中藥新藥研制的瓶頸，是中藥現(xiàn)代化的基本前提；②大力開展中藥轉化醫(yī)學研究，制定科學、合理的中藥轉化模式是推動中藥現(xiàn)代化的重要出路和舉措；③從組分中藥劑型發(fā)展和改革的角度，需要遵循傳統(tǒng)中醫(yī)基礎理論，綜合考慮組分中藥成藥性的特點，給組分中藥劑型的篩選和研發(fā)奠定基礎。

處方篩選 轉化醫(yī)學 組分中藥 方法學

中藥現(xiàn)代化是將來源于古典醫(yī)籍和臨床經(jīng)驗的方劑或單味藥材，采用現(xiàn)代科學技術手段，在遵循中醫(yī)藥理論，保持臨床應用特色和優(yōu)勢的基礎上，研制出作用機制明確、高效低毒、劑型優(yōu)良、質(zhì)量可控、服用方便、療效重復性好的新一代中藥。在這一思路的指導下，國家和藥企在藥材GAP基地建設、臨床前研究GLP認證、GCP規(guī)范化臨床評價、制藥企業(yè)GMP認證等方面都花費了大量經(jīng)費與力量，取得了豐碩成果，進而使中藥從藥材基源-實驗研究-臨床評價-企業(yè)生產(chǎn)等眾多環(huán)節(jié)得到國際認可。與此同時，基于現(xiàn)代科學技術及理念的創(chuàng)新中藥研究也如火如荼的開展，利用藥理活性跟蹤等技術，采用化學分離、大孔吸附樹脂分離等技術純化有效部位群、有效組分、先導單體化合物，進而向創(chuàng)新中藥新藥研發(fā)過渡，推出了丹參滴丸、速效救心滴丸等現(xiàn)代中藥制劑。但是，從整體來說，未能脫離傳統(tǒng)天然藥物研究思路，在保持中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢方面，繼承乏術，創(chuàng)新不足，使創(chuàng)新中藥新藥研究陷入一種尷尬境地。下面從影響中藥新藥現(xiàn)代化研究的幾個問題進行闡述。

1 基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論體系下的創(chuàng)新中藥新藥處方篩選思路與方法

中藥處方篩選和發(fā)現(xiàn)是創(chuàng)新中藥新藥制備的首要環(huán)節(jié)，是能否保持中藥多成分、多途徑、多靶點整體治療疾病特色的根本。我們在科學研究中，采用如下方法初步確定創(chuàng)新中藥研究處方。

1.1 創(chuàng)新中藥新藥處方來源的多種渠道

當前，用于中藥新藥研制的處方來源，主要有三個方面：傳統(tǒng)名方、臨床經(jīng)驗方（包括醫(yī)院制劑、協(xié)定處方等）和科研方。

傳統(tǒng)名方的現(xiàn)代化研究，諸如小柴胡片、理中丸、六味地黃丸、歸脾丸等老品種即屬此類。今年科技部“十三五”重大新藥創(chuàng)制項目再度啟動傳統(tǒng)名方研制，旨在發(fā)揚中醫(yī)藥特色，傳承原汁原味有價值的古代方劑，實現(xiàn)古為今用的目標。由于不允許改變原處方組成和功能主治，不允許明顯改變提取工藝。因此我們基本沒有在此方向開展創(chuàng)新中藥研究。

名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗方、醫(yī)院制劑及協(xié)定方：其是中藥新藥研究處方來源的主渠道。此類處方藥物組成含藥材普遍偏多，目標適應病證多半比較寬泛。這類處方分為兩種模式研究：一種，治療病種致病機理比較復雜，作用途徑多。例如建立在六君子湯和增液湯基礎上我院“十一五”重大新藥創(chuàng)制項目《化胃舒制劑》，也是我院的院制劑，為我院名老中醫(yī)史常永教授的臨床經(jīng)驗方，治療化療后嘔吐，具有升白、止嘔、增加腸蠕動、提高肌體免疫力等多方面作用，療效確切，但是有效組分眾多，質(zhì)量控制受技術條件限制，無法控制，因此按照傳統(tǒng)6類中藥新藥開發(fā)。另一種，作用機制明確，治療病種作用機制明確的經(jīng)驗方，比如我們開發(fā)的《冠脈康制劑》，治療痰瘀阻絡型冠心病，那么按照我們的方法化裁到四味中藥，分別具有活血、化痰等功效，顯示了中醫(yī)藥整體治療疾病的特色，按照創(chuàng)新中藥模式提取出活性組分群，完成了現(xiàn)代中藥制劑研究。

科研方，多半由藥學、藥效學的專家學者通過科研課題逐步培育出來的。此類處方具有一定的研究背景和論證資料，欠缺的是基于中醫(yī)藥理論體系的臨床驗證支撐。客觀地說，青蒿素正屬于此類研究，其研究依據(jù)來自古代文獻《肘后備急方》的支持，并通過大量藥學、藥效毒理學和前瞻性臨床研究得以驗證，并獲得的眾所周知的巨大成功。我們在此方面也開展了射干藥材研究，借鑒古典文獻研究確定了射干治療范圍；通過臨床驗證試驗明確了臨床最佳治療病種；利用指紋圖譜結合多種模型動物整體、組織、細胞、分子水平評價模式相關聯(lián)，確定了抗炎、抑菌、止咳、抗病毒藥效物質(zhì)基礎，進而開發(fā)成組分中藥制劑，獲得了國家“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新藥資助。

1.2 基于古代醫(yī)家群體用藥規(guī)律的篩選思路與方法

綜上所述，創(chuàng)新中藥研究處方的來源各有利弊，如何篩選與化裁，使其更符合中醫(yī)藥整體治療疾病的理論體系又能夠在現(xiàn)有科學技術條件下開發(fā)成創(chuàng)新中藥的可能性，現(xiàn)在介紹一下我們的基于古典醫(yī)籍及中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的處方篩選思路與方法[1]。

1.2.1 借助古代方藥數(shù)據(jù)庫，挖索相關信息

利用古代方劑數(shù)據(jù)庫，開展如下研究：①確認供研究用方藥的古代文獻來源；②目標病（癥）證用藥規(guī)律考察；③相關病癥（證）用藥規(guī)律考察；④單一癥狀用藥規(guī)律考察；⑤癥狀集合用藥規(guī)律考察；⑥單藥單一病（癥）證分布規(guī)律考察；⑦單藥全病（癥）證分布規(guī)律考察；⑧藥對單一病（癥）證分布規(guī)律考察；⑨藥對全病（癥）證分布規(guī)律考察。通過上述考察，借以實現(xiàn)的目標：①篩取針對目標病（癥）證的古代首選和常用藥物；②篩取針對目標病（癥）證的古代首選藥對和常用藥對；③篩取針對目標病（癥）證的古代最佳藥物集合（小復方）；④確認單藥和藥對古代最佳適應病癥。進而為候選方藥的確定提供有重要參考價值的數(shù)據(jù)。

1.2.2目標適應病癥的選定

通過數(shù)據(jù)庫建設，在目標病癥選定方面建立了如下功能：①圍繞現(xiàn)實中醫(yī)藥治療病種，建立與古代醫(yī)籍中病癥的對-應關系。②建立了古代病癥相似、相近、相關的邏輯關系，以便聯(lián)合檢索用藥規(guī)律。這樣，在病癥方面實現(xiàn)了古代醫(yī)家群體總體用藥經(jīng)驗的篩選，同時實現(xiàn)相近、相關病癥的聯(lián)合篩選，大大提高了篩選的精準度。

1.2.3 候選藥物、藥對的篩選步驟與方法

基于處方篩選，主要建立以下三種方法：①干預目標病癥首選藥物，常用藥物的篩選方法。②首選和常用藥對的篩選方法。③藥物(多種)功能優(yōu)選的方法。以上三種方法的交叉運用，就把干預目標病癥中強度較高的藥物和藥對初步篩選出來，體現(xiàn)定性與定量相結合的理性篩選。在上述工作基礎上，再結合入選藥物寒溫屬性和目標病癥的寒熱屬性，熱者寒之，寒者熱之，這樣便體現(xiàn)了中醫(yī)藥特色和理論指導。當然篩選藥物和藥對確定后，還有考察現(xiàn)代有關研究的進展，進一步做出判斷，方可作為處方確定下來，正式進入創(chuàng)新中藥新藥研究階段。

2 基于古典醫(yī)籍及臨床經(jīng)驗方化裁的創(chuàng)新中藥新藥處方的轉化醫(yī)學研究

中醫(yī)藥是一門實踐科學，通過傳統(tǒng)中醫(yī)古典醫(yī)籍及臨床經(jīng)驗方化裁所形成的中藥處方是否具有中醫(yī)藥多成分、多中心、多靶點整體發(fā)揮療效的特點尚需要臨床應用研究，這也是現(xiàn)階段眾多創(chuàng)新中藥研究的瓶頸問題。我們利用“十二五”重大新藥創(chuàng)制GCP平臺規(guī)范化建設項目，在此方面建立了三個路徑，用以轉化評價此類處方對目標病種的療效。分別是：①源于文獻-證于臨床；②源于臨床-證于臨床；③源于實驗-證于臨床。

2.1 源于文獻-證于臨床

這種中醫(yī)藥轉化醫(yī)學模式，是由古代本草、古代方劑、中成藥功能主治和當代文獻比較互參、程序化遴選治療目標病癥首選和常用藥物、藥對的7種路徑與方法，循序漸進實現(xiàn)的。如此篩選出來的單藥和復方，盡管是歷代醫(yī)家群體治療目標病癥臨床經(jīng)驗的提煉與升華，仍然需要當今臨床進一步驗證，方可作為候選藥物確定下來。

2.2 源于臨床-證于臨床

臨床上，飲片、醫(yī)院制劑和中成藥的開據(jù)，均按照業(yè)已明確的功能主治投放。當用于目標病癥時，偶爾可能出現(xiàn)“歪打正著”治愈其他病癥的情況，即取得非預期的令人稱奇的治療效果。這需要臨床醫(yī)師有敏銳的洞察力，善于捕捉稍縱即逝的此類現(xiàn)象。并及時加以總結和歸納，作為新的科學發(fā)現(xiàn)，通過前瞻性臨床研究予以驗證，繼而另辟蹊徑地開展增加新適應病癥的新藥研究。

2.3 源于實驗-證于臨床

我們知道，在全面遞交Ⅱ期臨床前研究資料基礎上，獲批逐步開展Ⅰ-Ⅳ臨床研究，是中藥新藥經(jīng)實驗（藥學、藥效學、毒理學）研究過渡到臨床研究的基本形式。此類研究嚴格執(zhí)行CFDA相關規(guī)定，按照中藥新藥研制和審批的程序規(guī)范化操作。本文所說的“源于實驗-證于臨床”，區(qū)別于中藥新藥的研發(fā)過程，存在于中藥創(chuàng)新藥物研究的實踐中。

在常規(guī)中藥新藥研制過程中，先期需將研究藥物（主要指復方）確定下來，方可正式進入Ⅱ期臨床前研究。因此，前期藥物研究的縝密程度和科技含量的高低，直接關乎后續(xù)新藥研究順利與否，新藥療效水平，以及研究成功的幾率。基于這一角度，創(chuàng)新藥物的確定理應是一個比較復雜的不斷優(yōu)化、不斷評價的過程。優(yōu)化評價研究越精細、越到位，推出的創(chuàng)新藥物的論證強度越高，Ⅱ期臨床前研究和后續(xù)研究的風險就越低，最終研究上市的創(chuàng)新中藥品種的療效才能是上乘的，經(jīng)得起推敲的。

因此，開展基于處方結構優(yōu)化、處方最佳劑量配比優(yōu)化、以生物效應為指標的創(chuàng)新藥物處方最佳制備工藝研究和臨床評價研究，為中藥新藥Ⅱ期臨床前研究輸送經(jīng)過轉化醫(yī)學研究和評價的中藥創(chuàng)新藥物。這種源于實驗-證于臨床的轉化醫(yī)學篩選模式，改變了中藥創(chuàng)新藥物傳統(tǒng)的經(jīng)驗決策方式，更具理性和科學性。

當然，以上三種形式的“證于臨床”，應在符合倫理規(guī)范的原則下實施。

3 中醫(yī)基礎理論對組分中藥劑型篩選的影響

中藥方劑是中醫(yī)臨床防治疾病的主要形式和手段，但“方”和“劑”連用根本含義是指群藥相并，調(diào)和所宜。因此選擇劑型之前應全面考慮中藥藥性及其成藥性特征。中藥制劑的演變過程，從以初步提取為前處理的第一代制劑丸散膏丹，到以初步除雜為前處理的第二代制劑顆粒劑、片劑等，目前第三代中藥制劑的特點是以中藥材精制純化為前處理的組分層面。中藥劑型并非單純的制劑學問題，它與化藥劑型有本質(zhì)區(qū)別，對化學藥物而言，同一藥物不同劑型之間的區(qū)別僅在于賦形劑的不同，主藥是完全相同的。而中藥制劑不同之處多在于中藥的前處理，處理方式不同會引起藥效物質(zhì)基礎的變化，最終導致藥物治療病種的巨大差異。因此，制劑的前處理過程對組分中藥的成藥性、有效性和安全性至關重要。它是一個系統(tǒng)工程，不僅與組分的提取、分離、精制純化過程有關，其內(nèi)涵還包括中藥的藥效物質(zhì)基礎、作用機制、組分的配伍關系、組分ADME/T性質(zhì)，以及藥材的種植、炮制等多個環(huán)節(jié)。

3.1 基于中醫(yī)臨床最佳適應癥基礎上的藥效物質(zhì)基礎研究

中藥藥效物質(zhì)基礎研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的重中之重，其根本目的是探明一組或多組能夠與臨床療效掛鉤的化學組分群，體現(xiàn)中藥多成分、多靶點、整合調(diào)節(jié)治療疾病的特色。當前，中藥藥效物質(zhì)基礎研究思路呈多元化態(tài)勢，主要是因為對中藥藥效物質(zhì)基礎的理解不同、研究目的不同、學科背景不同、采取的方法不同等。由于相同的中藥在不同的復方或不同的疾病狀態(tài)下藥效的取向不同，表達的物質(zhì)基礎也不同，因此其藥效物質(zhì)基礎研究要與臨床治療病癥相匹配。

本團隊在射干組分制劑的研究中，首先建立了基于古代本草、方劑和當代權威文獻比較互參、程序化遴選治療目標病癥的方法，并利用課題及醫(yī)院制劑申報模式開展了臨床評價研究，確定了射干臨床最佳適應證為感染后咳嗽；然后在確認射干功效及臨床應用最佳適應癥基礎上，利用指紋圖譜與藥理效應相結合，多層次探討射干抗炎、抑菌、抗病毒、止咳藥效物質(zhì)基礎[2]。指紋圖譜包括射干不同極性提取物指紋圖譜、生藥血藥濃度、血清指紋圖譜等。藥效學試驗選擇大鼠足趾腫脹等常規(guī)動物模型；細菌感染后豚鼠咳嗽模型及合胞病毒感染后豚鼠咳嗽模型等與治療病種相近模型；病毒和細菌感染巨噬細胞等體外細胞模型[3]。測定藥物干預上述模型動物或細胞后，模型動物整體炎癥、咳嗽次數(shù)；肺及上呼吸道器官變化；免疫體系生物標記物；花生四烯酸代謝通路代謝產(chǎn)物變化；SP物質(zhì)含量等指標。利用相關分析、回歸分析等統(tǒng)計分析方法，分別將指紋圖譜各色譜峰與相關藥效學指標從整體、器官、細胞、分子水平進行譜效分析，確定了射干抗炎、抑菌、抗病毒、止咳藥效物質(zhì)基礎色譜峰。

3.2 基于中醫(yī)最佳適應癥基礎上的組分作用機制及配伍關系研究

藥效物質(zhì)的作用機制研究一直是困擾中藥現(xiàn)代化發(fā)展的主要問題，不是化學對照品缺失，就是以有效部位群多組分協(xié)同作用機制來代替，而作為主要藥效物質(zhì)基礎單成分逐一開展作用機制研究，進而明確不同組分多途徑、多靶點發(fā)揮療效，治療疾病的報道較少。本團隊在確定射干藥效物質(zhì)基礎色譜峰并進行化學分離的基礎上，對主要活性組分藥理效應及作用機制進行研究。采用與臨床治療適應癥相近動物模型（細菌感染及合胞病毒感染后咳嗽豚鼠模型），運用均勻設計法，觀察單體成分及組分配伍給藥后，動物的氣道敏感性、肺及上呼吸道器官變化、與炎癥體系相關的細胞因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物；與免疫體系相關的T輔細胞平衡，與咳嗽靶點相關的SP物質(zhì)、NK1、VR1蛋白表達、mRNA表達，從整體動物、器官、細胞和分子四個藥理水平進行綜合評價。完成了從炎癥，免疫，止咳角度探討射干藥效物質(zhì)成分的作用機制研究；利用均勻設計數(shù)理統(tǒng)計結果及驗證實驗，確定了射干異黃酮活性組分鳶尾黃素-野鳶尾黃素-次野鳶尾黃素-白射干素抗氣道炎癥的最佳配伍比例及增效作用關系。

3.3 基于組分最佳配伍基礎上藥材及炮制工藝研究

傳統(tǒng)中醫(yī)藥向來重視地道藥材，在實施中藥現(xiàn)代化的過程中，首先要從中藥材生成源頭抓起，許多中醫(yī)古籍大量收錄了有關藥材的信息。本團隊首先對射干藥材進行了系統(tǒng)的研究。根據(jù)古典醫(yī)籍考證，明確射干藥材的古產(chǎn)地，綜合考慮經(jīng)緯度、高低海拔、現(xiàn)代主要經(jīng)銷地，GAP射干藥材基地等因素，采集國內(nèi)32個產(chǎn)地不同生長時間的射干樣本，通過對不同產(chǎn)地藥材活性組分含量測定研究，確定了研究所用射干藥材產(chǎn)地。在明確射干藥材最佳產(chǎn)地基礎上，運用正交試驗法，適當調(diào)整栽培方法，建立了使藥材中活性組分含量得到提高的方法。明確了射干不同采收期[4]，射干鮮品與干品[5]，主根與須根[6]，施肥與不施肥等影響因素條件。并初步建立了譜效關系與一測多評相結合的中藥材質(zhì)量控制標準。依據(jù)古典醫(yī)籍及現(xiàn)代文獻報道射干毒副作用，結合藥效物質(zhì)基礎的動物腸道菌群代謝動力學[7]及藥代動力學[8]實驗研究結果，對傳統(tǒng)射干炮制工藝開展研究，以苷類活性組分轉化率為考察指標，建立了基于余熱未清證（感染后咳嗽）射干藥材減毒增效炮制方法，為射干組分制劑的研制奠定基礎。

以上三個方面的關注點，是我們結合“十一五”、“十二五”課題經(jīng)驗總結及未來“十三五”組分中藥課題的研發(fā)思路，與各位交流。

1 梁茂新.制約中藥現(xiàn)代化的關鍵問題和對策.科技導報,2007,25(12):73.

2 李國信,姜鴻,邸子真.射干抗炎藥效物質(zhì)基礎研究.藥物評價研究,2010,33(5):384-387.

3 Wang G H,Zou G X,You X M,et al.Tectorigenin and irigenin inhibit lipopolysaccharide-induced nitric oxide synthase expression in murine macrophages.Biomed Res,2017,28(12):5412-5417.

4 趙玥,李國信.HPLC法測定不同采收期鳶尾科3種植物中有效活性成分含量.遼寧中醫(yī)藥大學學報,2012,14(11):39-41.

5 吳怡,李國信,尤獻民,等.射干及鳶尾屬植物鮮品、干品的異黃酮成份變化及含量比較.遼寧中醫(yī)雜志,2013,40(2):317-318.

6 張婧涵,張曉瑞,李國信,等.射干主根與須根中6種異黃酮類成分的含量比較.海峽藥學,2014,26(10):44-46.

7 王光函,姜鴻,孟莉,等.射干提取物大鼠在體胃腸吸收動力學研究.遼寧中醫(yī)雜志,2013,40(5):1023-1025.

8 李國信,王光函,姜鴻,等.射干提取物在大鼠體內(nèi)的藥動學研究.中草藥,2010,41(12):2052-2054.

Pointsfor Attention in the Development of Innovative Chinese Medicine

Li Guoxin1,2,Zhang Ying1,2,Liang Maoxin1,2,You Xianmin1,2
(1.Liaoning Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China;2.The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China)

Based on the innovation of modern science and technology and concepts,the study of innovative Chinese medicine research has not been divorced from the traditional thinking of natural medicine research,in the theoretical system of traditional Chinese medicine,there was basically no inheritance and lack of innovation,which made the research of new medicine of traditional Chinese medicine fall into an awkward position.We sum up our experience in 11th Five-Year and 12th Five-Year,combined with the upcoming 13th Five-Year of the research and development idea of component Chinese Medicine,analyzed the impact of 3 aspects on the modernization of Chinese traditional medicine and put forward thesolvingmethods.

①The scientific screening of high-level candidate prescriptions has always been the bottleneck of the development of new Chinese medicine and the basic premise of modernization of Chinese Medicine;②It is an important outlet and measure to promote the modernization of traditional Chinese medicine to vigorously carry out the research on the transformation of traditional Chinese medicine and to formulate a scientific and rational mode of transformation of traditional Chinese medicine;③From the point of view of the development and reform of component traditional Chinese medicine,it is necessary to follow the basic theory of traditional Chinese medicine,and comprehensively to consider the characteristics of the components of Chinese medicine,and to lay the foundation for the screening and research and development of Chineseherbal medicines

Prescription screening,translational medicine,Component Chinese Medicine,Methodology

10.11842/wst.2017.09.002

R28

A

2017-08-11

修回日期：2017-09-07

＊ 科學技術部“十三五”國家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項（2017ZX09301019）：基于組分中藥創(chuàng)新模式的射干新藥開發(fā)研究，負責人：李國信。

＊＊ 通訊作者：李國信，教授，博士生導師，主要研究方向：中藥臨床藥理研究。

（責任編輯：張娜娜，責任譯審：王 晶）