代謝組學技術在腦部疾病的精準應用＊

房軍偉，蔡志鋼，孫淑軍，王 洋，張永煜,2＊＊

（1.上海中醫藥大學中醫方證與系統生物學研究中心 上海 201203；2.滇西應用技術大學傣醫藥學院西雙版納 666100；3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海 201203；4.上海交通大學醫學院 上海200025；5.上海交通大學藥學院 上海 200240；6.上海通微分析技術有限公司 上海 201203）

代謝組學技術在腦部疾病的精準應用＊

房軍偉1,4，蔡志鋼3，孫淑軍5,6，王 洋1，張永煜1,2＊＊

（1.上海中醫藥大學中醫方證與系統生物學研究中心 上海 201203；2.滇西應用技術大學傣醫藥學院西雙版納 666100；3.上海中醫藥大學附屬曙光醫院 上海 201203；4.上海交通大學醫學院 上海200025；5.上海交通大學藥學院 上海 200240；6.上海通微分析技術有限公司 上海 201203）

代謝作為生物信息流的最下游，承載信息傳遞的特殊功能，結合上游的基因、轉錄、蛋白質及神經系統，能夠更好地反映大腦的工作原理以及患病機制，揭開大腦的神秘面紗。目前已有許多關于大腦的代謝組學研究，同時結合腦部相關疾病，研究疾病對腦代謝的影響。本文結合精準醫學，主要綜述代謝組學技術在腦部疾病的精準應用。

代謝組學 腦部疾病 精準醫學 生物信息流

2013年4月2日由奧巴馬政府公布了美國“推進創新神經技術腦研究計劃”，簡稱“腦計劃”，該計劃旨在探索人類大腦工作機制、繪制腦活動全圖，并最終開發出針對大腦疾病的療法。人腦的結構和功能非常復雜，需要從不同層次進行研究和整合。代謝處于生命活動調控的末端，通過與上游的基因、轉錄及蛋白質相結合，代謝組學的結果能夠更好地反映大腦的工作原理以及患病機制。

臨床上，腦部疾病通常表現為一組癥狀，并且個體差異性大。缺乏準確的表型定義使得對腦部疾病的診斷容易出現偏差。而研究表明，腦內信號傳輸過程和中心碳代謝的改變在神經退行性疾病和精神類疾病發病機制中扮演了重要的角色[1]。代謝組學通過對生物系統內源性代謝物的綜合分析，可以發現與疾病相關的生物標記物，并且代謝處于生命活動調控的末端，代謝組學數據更易與傳統手段的測定結果相聯系[2]，從而為實現腦部疾病的精確診斷提供化學標簽。

精準醫學主要是服務于疾病新分類的需求，基于分子表型的疾病新分類系統的發展，在精準醫學中具有重要的作用[3]，有助于探索新的治療策略以及新藥開發。目前，對多數代謝產物的作用及其所在的生化代謝通路、代謝調控已有相當的認識，當我們用代謝組學的方法測定了一大堆分子之后，對代謝通路和網絡的整體分析能夠使我們站在更高的角度更加直觀的去認識代謝物和腦部生物學過程的關系，從分子層次解釋腦部疾病的整體生物學行為，驅動腦部疾病新分類系統的發展，從而指導基于腦部疾病分型的個性化醫療。

由于腦部疾病中晚期治療效果不佳，腦部疾病治療的關鍵是早期診斷，早期藥物干預。生物體液和腦組織中代謝變化反應了腦部疾病病理變化的結果，并且特異代謝物變化的異常程度往往與疾病的嚴重程度密切相關，機體內低分子量代謝物的動態變化規律可以表征腦部疾病的病理變化趨勢，從而在分子層次上實現對腦部疾病進行精準分級，為腦部疾病的精準防治提供依據。

目前已經有許多代謝組學研究從診斷、治療和預防等多個角度對腦部疾病展開代謝分析，研究疾病對腦代謝的影響。本文結合精準醫學，主要綜述代謝組學技術在腦部疾病的精準應用。

1 肝性腦病

肝性腦病（Hepatic Encephalopathy，HE）是由肝衰竭或門-體分流引起的、以代謝紊亂為主要特征的中樞神經系統功能失調綜合征，其主要臨床表現是意識障礙、行為失常和昏迷[4]。由于臨床研究和標準化定義的不足，HE在疾病的定義、診斷、分級和治療上至今沒有公認的標準[5]。肝臟是機體新陳代謝的中心器官，機體代謝物的變化能夠很好地表征肝功能的異常以及肝臟疾病的嚴重程度。介于肝衰竭在HE疾病中的重要作用，疾病狀態下，機體代謝物的定量描述將能實現對HE的精準刻畫和疾病代謝表型的建立，從而指導HE的精確分級、精確診斷、精準治療以及精準防治。

1.1 精確診斷

代謝處于機體生化反應的末端，代謝變化是機體基因和蛋白變化的終端放大。疾病狀態下無需探討復雜的生命調控過程，只通過對生命體某一時刻所有低分子量代謝物進行定性、定量分析便可以靈敏地給出疾病病理變化結果，實現對疾病的精準診斷。目前，已經有很多研究開始應用代謝組學的方法分析肝性腦病患者血清或腦組織中的代謝物譜，建立HE診斷模型，篩選疾病相關的生物標志物，用于HE疾病的精準診斷。

輕微型肝性腦病（Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE）是HE的一個特殊類型，通常無明顯HE癥狀及體征，需用精細智力或神經電生理檢查才可見智力或神經、精神缺陷[6]。目前沒有單一的測驗方法或一組測驗方法能精確地排除非MHE患者及診斷MHE患者[7]。Jiménez等[8]運用1H-NMR技術，以39例肝硬化且并發MHE的患者、62例肝硬化患者及69名健康人為研究對象，進行血清代謝組學研究，建立MHE診斷模型（診斷模型系數R2Y為0.68，Q2Y為0.63），對是否患MHE做出準確診斷。齊素文等[9]采用NMR技術進行了類似的臨床研究，并用MHE臨床樣本對所建立的基于代謝組學的診斷模型的有效性進行了驗證。

1.2 精準治療

HE疾病的精準醫療就是在分子層面，對HE特異性代謝物所涉及的生物學過程進行分析，建立代謝表型與遺傳表型的關系，認識疾病發生的內在機制，從而選擇相應的治療藥物或指導HE新藥的開發，開展對HE的精準治療。

魏丹丹、孔令義等[10]以硫代乙酰胺誘導的HE模型小鼠的肝臟和腦組織樣本為研究對象，采用1H-NMR技術進行代謝組學分析，進一步利用生物信息學研究，揭示HE生物學上真正有意義的代謝模式。研究表明，HE模型大鼠中，雖然在肝臟和腦組織中發生紊亂的具體代謝物種類不同，但是它們卻對應相同的代謝通路，反映了肝臟和腦在HE疾病發病過程中功能和信息方面的密切聯系。鐘宇等[6]采用GC-TOFMS技術對29例MHE患者和50名健康人進行血清代謝組學研究，認為體內?；撬幔═aurine，TAU）、同型半胱氨酸等的代謝失衡促進了患者認知功能障礙的發生，與記憶力及反應速度的下降密切相關。HE疾病機制的揭示為臨床精確地指導MHE疾病的對因治療提供了依據。?；撬崾歉闻K和中樞神經系統中含量最豐富的氨基酸之一，其主要在肝臟中合成，然后轉運至腦發揮作用。在TAU對硫代乙酰胺誘導的HE模型小鼠的治療性研究中發現TAU能夠改善HE模型小鼠肝臟和腦組織的代謝異常，對HE具有有效的治療作用。

1.3 精準防治

HE疾病的代謝組學研究表明，生物體液和腦組織中代謝物能反映腦部疾病病理變化的結果，并且代謝物變化的異常程度往往與疾病的嚴重程度密切相關，鑒于此，機體內低分子量代謝物的動態變化規律可以表征HE的病理變化趨勢，從而在分子層次上實現對HE的精準分級，為HE疾病的精準防治提供依據。

Barba等人[11]首先通過門腔靜脈吻合術誘導急性肝損傷，在此基礎上將動物分為四組，分別為肝動脈結扎組（結扎6 h，HE前軀和昏迷階段），假手術組，肝動脈結扎后輕度低溫治療組（35℃，6 h）和輕度低溫治療組（35℃，15 h）。以大鼠腦組織為研究對象，應用1HNMR技術對腦組織中的代謝物進行研究，并通過PCA和PLS-DA建立分類模型，尋找可用于肝性腦病分級、特異性的生物標志物。表明代謝組學方法可以用于評估肝性腦病的嚴重程度，從而可以用于肝性腦病的準確分級。

2 老年癡呆

老年癡呆（Senile Dementia，SD）是以記憶力減退、認知功能障礙和精神行為異常為主要特征的神經系統退行性疾病，并日益成為全球嚴重的公共衛生問題。由于藥物大都在SD疾病晚期進行干預，臨床上，美國FDA批準的藥物并沒有對SD提供有效的治療，而越來越多的證據表明，SD是以代謝異常為基礎的疾病[12]，因此，基于代謝組學的SD疾病的研究將助力于對SD發病的分子機制的認識，精準把握SD疾病發生、發展動態病理變化過程，通過獲取SD生物學替代指標可以實現對SD早期防治和精準診斷、治療。

2.1 精確診斷

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's Disease,AD）是SD最常見的原因之一，占癡呆發生率的50%～70%。AD是一種以進行性認知功能障礙為主要特征的神經退行性疾病[13]。AD的最終確診是在AD患者死后通過諸如Gallyas-Braak等染色方法對多個腦部區域老年斑和神經纖維纏結的明確檢測實現的。因此，能夠將腦部特定區域的代謝物變化與發生于AD的確切的病理改變相聯系是非常有用的[14]。

Yu Cui等[15]以46例AD患者和36名健康人為研究對象，應用UPLC-QTOFMS技術對研究對象的尿液和血液樣本進行代謝組學研究，并用UPLC-MS方法對潛在的代謝生物標志物進行定量分析，通過受試者工作特征曲線（Receiver Operator Characteristic，ROC）研究代謝物對疾病的識別能力。通過納入新的臨床樣本，進一步對5個差異代謝物的診斷作用進行驗證。結果表明，血液軟脂酸、LysoPC（18∶2）以及尿液5-L-谷氨酰甘氨酸被認為是最理想的AD疾病診斷代謝標志物。

2.2 精準治療

AD典型的病理改變是tau蛋白的雙股螺旋形細絲形成的神經纖維纏結（Neuro Fibrillary Tangles，NFTs）和β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）沉積形成的老年斑。AD的發病機制至今仍未揭示，引人注目的數據表明Aβ水平的增高是多條細胞通路影響的結果，因此，對多種細胞網絡變化的研究是必要的，以增進對早期疾病發病機制的理解和新的藥物治療靶點的發現[16]，從而開展精準的治療。

Rima Kaddurah-Daouk等[17]利用基于液相色譜電化學陣列（Liquid Chromatography Electrochemical Array，LCECA）技術的靶向代謝組學平臺，對15例AD患者和15例年齡性別相匹配的正常人死后腦室腦脊液進行研究，結果顯示，去甲腎上腺素、蛋氨酸、α-生育酚、3-甲氧酪胺和嘌呤通路中代謝物水平的降低，5-羥色胺水平的升高與神經纖維纏結和β淀粉樣蛋白沉積有關?；谙嗤拇x組學研究平臺，Rima Kaddurah-Daouk等[18]對AD開展了另外一項代謝組學研究，以40例AD患者，36例MCI患者和38名健康人為研究對象，分析表明，AD與色氨酸、絡氨酸和蛋氨酸以及嘌呤代謝通路的紊亂有關。研究還進一步構建了聯系代謝標記物、臨床標記物和簡易精神狀態檢查表（Minimum Mental State Examination,MMSE）得分的偏相關網絡，這表明深層次的生化改變與Ab42和Tau蛋白的異常代謝有關。對代謝網絡與已知疾病病理標志物關系的研究，將超越目前有限的關于AD的假說和靶點，更加深入的了解疾病機制，從而有可能由此產生新的可用于AD疾病診斷、疾病風險預測以及疾病分型的候選生物標志物，并為AD疾病治療提供新的靶點，有利于開展對AD的精準治療。

2.3 精準防治

由于SD的中晚期治療效果不佳，SD治療的關鍵是早期診斷和早期藥物干預。Christian Czech等[19]根據MMSE得分對納入臨床研究的79例AD患者進行分級（輕中度AD：MMSE＞22；重度AD：MMSE 14-22），應用基于GC-MS和LC-MS/MS技術的代謝組學平臺，對AD患者和51個正常人的CSF樣品進行代謝譜分析。結果顯示皮質醇水平與AD疾病進程有關，在重度AD患者中可檢測到其升高。升高的半光氨酸和降低的尿苷水平對輕度AD患者（MMSE＞22）來說則是最好的檢測指標，其靈敏度和特異性均高于75%。此外，除了半胱氨酸和尿苷之外，聯合包括皮質醇在內的3到5個代謝物，可使檢測的靈敏度和特異性達到80%以上。

在準確認識SD發病過程的基礎上，對SD進行動態的研究，把握SD發生、發展的分子機制，是實現SD精準防治的關鍵。有研究表明，AD相關的病理改變可追溯到老年癡呆臨床癥狀發生前數年甚至是數十年[20]。介于正常與非常輕微的AD之間的一種過渡階段的認知狀態，正在成為癡呆早期診斷和防治研究中最為活躍的領域，也是進行預防性干預的最佳階段，這個階段的認知障礙被稱為輕度認知功能障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）[21]，MCI被認為是介于正常認知功能和AD之間的中間狀態[22]。Stewart F.Graham等[23]利用高分辨質譜法（High Resolution Mass Spectrometry，HRMS），以16例MCI患者，19例被診斷為MCI后發展成為AD的患者以及37名年齡相匹配的健康人為研究對象，進行血漿代謝組學研究。研究表明，基于HRMS技術的非靶標代謝組學研究可以識別人體血液中的病理改變，并且，與傳統的臨床診斷相比，研究所建立的高預測模型，能夠提前兩年對MCI患者來自AD的風險進行預測。

3 精神類疾病

機體代謝物的范圍并不限于代謝途徑中酶的底物或產物，它們充當結構單元、信號分子、調控因子等諸多角色，在生命活動中以代謝網絡的形式相互作用，參與生命活動的各個過程[24,1]。精神類疾病的發生與神經遞質、磷脂、固醇等代謝紊亂及線粒體功能異常有關，任何一條代謝途徑的紊亂都可能導致中樞神經系統疾病的發生。如今，代謝組學幾乎可以研究全部代謝物的關鍵性通路，這使得人們能詳細地分析代謝物及其代謝途徑對精神類疾病的影響，從而在精神類疾病的診斷、治療及預防等方面彰顯巨大的潛力。迄今，代謝組學在精神障礙中的研究主要集中在抑郁癥、精神分裂癥和雙向情感障礙這3種疾病。

3.1 抑郁癥

抑郁癥（Depression）即憂郁障礙，是一種常見的以反復發作而持久的心境低落并伴隨軀體癥狀為主要臨床特征的情緒精神障礙[25]。抑郁癥發病機制可能涉及神經、內分泌免疫等多個系統功能的改變，目前尚無可用于抑郁癥臨床診斷以及可以用于預測抗抑郁藥物有效性的生物學標志物。而基于全譜掃描與模式識別方法相結合的代謝組學平臺已經應用于抑郁癥代謝表型的研究，以此為基礎建立抑郁癥診斷模型，實現對抑郁癥的精確診斷[26]。Yuan Ji等[27]以20例對依他普侖（一種SSRIs）有效的MDD患者和20例對依他普侖無效的患者為研究對象，利用GC-MS對患者血漿樣本進行研究。研究發現，SSRIs敏感型與非敏感型病人甘氨酸的代謝存在差異，血漿中甘氨酸含量與治療效果成顯著負相關，并通過進一步實驗表明，表達甘氨酸脫氫酶的基因多態性與SSRI的療效有關，實驗結果為MDD的個體化治療提供了依據。。

3.2 精神分裂癥

精神分裂癥（Schizophrenia，SZ）是一種常見的慢性精神疾病，確切發病機制迄今不明。以往認為，該病可能與中樞神經系統的結構和功能紊亂有關。目前有研究表明，SZ患者出現以胰島素抵抗為核心的代謝綜合征的比例顯著高于普通人群，提示SZ可能不僅僅是中樞神經系統的疾病，更可能是一種與代謝相關的全身系統性疾病[28,29]?；诖x組學平臺建立的SZ準確的分子表型從而使在分子層次實現對SZ的精準診斷成為可能[30,31]。Kaddurah-Daouk等[32]采用特定的脂質代謝平臺，通過7種脂質等級測定了服用利培酮、奧氮平和阿立哌唑治療前后的精神分裂癥患者體內300多種極性和非極性脂質代謝分子的變化。研究結果表明，雖然不同的抗精神病藥可能出現一些相同的療效如改善，但他們在體內的代謝途徑和代謝效應是不同的，研究結果很好地解釋為何抗SZ類藥物常常具有不同的不良反應。

3.3 雙向情感障礙

雙向情感障礙抑郁發作（簡稱雙向抑郁Bipolar Disorder，BD）是常見的精神障礙之一，在人群中的發病率約為3.5%，以反復發作的抑郁與情緒高漲為主要特征[33]。近年來的研究顯示，精神疾病患者的代謝障礙問題日益明顯[34]，McIntyre等[35]的一項國際性研究發現，BD患者有很高的代謝障礙發生率，有研究表明，BD患者代謝障礙的患病率約為8%，而亞洲人群更高[36]；流行病學研究結果提示雙向障礙患者的糖尿病患病率是普通人群的3～5倍[37]，過早死亡的BD患者可能與患者的代謝障礙有關[38]。目前，對BD進行的代謝組學研究，有助于揭開BD發病機制并獲取BD診斷的標志物。Emanuel Schwarz等[39]研究發現，與健康者相比，SZ患者和BD患者的血液和腦實質中的游離脂肪酸和卵磷脂濃度存在顯著的變化，這提示脂質異?？赡苁请p向情感障礙的內在特性，而這種特性可能同時表現在中樞神經系統和外周組織。Lan等[40]通過1H-NMR方法對有BD病史患者的尸檢腦組織（背外側前額葉皮質）代謝譜進行分析，并利用BD動物模型進行驗證。研究發現，尸檢腦組織中谷氨酸和葡萄糖水平顯著升高。而用藥后，BD動物模型腦組織中谷氨酸/谷氨酰胺的比率下降，GABA水平升高，以此推測興奮性和抑制性神經遞質的平衡失調可能是BD的發生的主要機制。

4 展望

代謝組學在腦部疾病的診斷、分型和生物標志物發現方面已經有廣泛的應用。然而，特定的細胞或組織具有不同的代謝特征，通過均一的樣本或提取物中進行的代謝分析對疾病分型和進行生物標記物研究顯得相對簡單。隨著代謝組學技術的不斷更新，尤其是代謝物成像技術的發展，使得追蹤受刺激后組織中代謝物的分布的改變成為可能，并將顯著提高代謝組學 在腦部疾病精準應用的水平。

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Precision Application of Metabolomics Technology in Brain Diseases

Fang Junwei1,4,Cai Zhigang3,Sun Shujun5,6,Wang Yang1,Zhang Yongyu1,2
(1.Center for Traditional Chinese Medicineand Systems Biology,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai201203,China;2.School of Traditional Dai Medicine,West Yunnan University of Applied Sciences,Sipsongpanna 666100,China;3.Shuguang hospital of Shanghai,Shanghai201203,China;4.Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai200025,China;5.Shanghai Jiao Tong University School of Pharmacy,Shanghai200240,China;6.Unimicro(shanghai)Technologies Co.,Ltd.,Shanghai201203,China)

As the most downstream of biology information current,metabolism has the special function of information delivery.Work principle and disease mechanism of brain can be better reflected based on the combination of metabolism and gene,transcription,protein and nervous system.At present,there are many reports regarding metabolomics research in the brain to explore the diseases’effect on brain metabolism.Combined with precision medicine,precision application of metabolomics technology in brain diseases was reviewed in thispaper.

Metabolomics,brain diseases,precision medicine,biology information current

10.11842/wst.2017.09.025

R33

A

2017-05-20

修回日期：2017-08-17

＊ 國家自然科學基金面上項目（NO.81373519）：基于整體代謝網絡的異病同證（三焦）濕熱證的證候基礎及病變機制研究，負責人：張永煜；上海市學位委員會【（2012）13號】：研究生交叉學科創新人才培養平臺建設項目，負責人：張永煜；上海市科學技術委員會科研計劃項目（13401900306）：黃芩總黃酮苷元有效組分抗腎纖維化的成藥性研究，負責人：張永煜。

＊＊ 通訊作者：張永煜，本刊編委，博士，教授，博士生導師，主要研究方向：證候及藥效物質基礎與體內代謝。

（責任編輯：韓馥蔓，責任譯審：王 晶）