去甲腎上腺素對神經元、膠質細胞和小膠質細胞的功能調控作用及其機制研究進展

楊振宇，喻田(遵義醫學院，貴州遵義563000)

·綜述·

去甲腎上腺素對神經元、膠質細胞和小膠質細胞的功能調控作用及其機制研究進展

楊振宇，喻田
(遵義醫學院，貴州遵義563000)

中樞神經系統內的去甲腎上腺素是一種重要的神經遞質。主要來源于藍斑核團并投射至幾乎整個大腦皮層，因此接受去甲腎上腺素調控的腦區十分廣泛。在大腦皮層，神經元、星形膠質細胞以及小膠質細胞可以表達多種不同亞型的腎上腺素能受體，去甲腎上腺素可通過與上述靶細胞表達的不同受體結合，以此發揮其在中樞神經系統內的多重遞質效應，包括調控細胞能量代謝、谷氨酸轉運、神經炎癥反應以及調節神經核團功能狀態等。

去甲腎上腺素；神經元；星形膠質細胞；小膠質細胞；腎上腺素能受體

去甲腎上腺素(NE)作為中樞神經系統內的一種重要的神經遞質，其主要來源于腦干藍斑核團。在大鼠，藍斑核團由大約1 500個去甲腎上腺素能神經元組成并投射至幾乎整個大腦皮層，因此中樞神經系統內NE的作用區域十分廣泛。此外，中樞神經系統內的不同神經元和膠質細胞可以表達不同亞型的NE受體，而腦內NE的遞質效應，主要取決于作用特定靶細胞后的局部環路變化。NE通過與星形膠質細胞膨大終足上的受體結合調控其功能，而小膠質細胞和神經元也表達不同的NE受體接受并其調控。因此，NE可以通過作用于不同細胞的不同亞型受體來調控多種細胞活動，包括細胞代謝、谷氨酸轉運、炎癥反應以及調節神經核團功能狀態等。本文就NE對中樞神經系統不同類型細胞(神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞)的調控作用及其機制研究進展綜述如下。

1 NE對神經元的功能調控作用及機制

1.1 對興奮性神經元的調控 中樞神經系統內的NE可以作用于皮層神經元的相應受體來影響其電活動發放。激動β受體可分別通過cAMP和PKA依賴途徑來抑制鈣離子激活的鉀通道以及形成后超極化電導,以此機制來促進動作電位的發放[1]。此外，緊張性情緒以及非選擇性激動β受體可以增加突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)釋放，作用于AMPA受體促進眾神神經系統的快速興奮性突觸傳遞。不僅如此，在前額葉皮層,NE激動其α2受體可通過降低胞內cAMP濃度來關閉超極化激活環核苷酸門控的陽離子通道(HCN通道)，HCN通道的關閉使前額葉皮層神經元的動作電位閾值降低，以此增強其神經網絡的同步性[2]。簡而言之，中樞神經系統內的NE對神經元的興奮性遞質效應主要是通過影響興奮性神經元的離子通道活動實現的。

另一方面，中樞神經系統內NE也有抑制興奮性信號傳遞的功能。激動α2受體可以通過電壓門控的鈣離子通道來減少鈣離子內流并限制其神經遞質的釋放[3]。而在錐體細胞，激動其突觸后的β受體可以增強γ-氨基丁酸(GABA)A受體調控的內向電流，以此增強抑制性信號對皮層網絡結構的作用[4]。總之，中樞神經系統內的NE可以通過限制神經遞質的釋放或增強抑制性信號來減少皮層電活動。

1.2 對中間神經元的調控 與興奮性神經元相似，中間神經元表達除α2受體外所有類型的腎上腺素能受體。在活體實驗中，NE的鎮癇作用可能是通過激動α1受體實現的[5]，但其機制尚不明確。在海馬區[6]以及藍斑核[7]，激動其中間神經元的α1受體可增強其自發性抑制性突觸后電流(IPSC)的振幅與頻率。由此可見中樞神經系統內的NE增強抑制性環路活動是其重要功能，但具體作用機制仍需今后的研究工作來闡明。

NE調控的神經網絡活動，具體取決于其興奮作用和抑制作用的綜合平衡狀態。在許多腦區，激動α1受體和激動β受體產生的生理效應截然不同。例如NE激動皮層錐形神經元α1受體可減少其神經元興奮性反應，而激動β受體則會增加其興奮性反應[8]。類似的在體感皮層，NE激動α1受體增加其興奮性信號傳遞，然而激動β受體則會降低由谷氨酸介導的興奮性突觸后電位(EPSPs)[9]。由于不同腦區表達的NE受體可能不同，且NE對同一腦區神經元不同受體的作用不同甚至相反，所以NE對神經核團以及網絡活動的調控是其多種受體的綜合效應。而激動α1受體和β受體對神經元發放電活動的相反作用這一現象，在中樞神經系統內是廣泛存在的。

2 NE對星形膠質細胞的功能調控及機制

星形膠質細胞是中樞神經系統內的一種非興奮性細胞，主要表達α1、α2和β1腎上腺素能受體。星形膠質細胞的主要功能包括維持離子平衡、神經遞質的清除、營養支持神經元以及為神經元轉運合成遞質的前體物質等。

2.1 NE通過激動α腎上腺素能受體對星形膠質細胞發揮的調控作用 星形膠質細胞可以表達α1和α2受體，研究發現激活這些受體可以分別引起星形膠質細胞谷氨酸攝取增加和糖原生成增多[10]。而此前已經證實α1受體激動劑苯腎上腺素可以瞬時的增加皮層星形膠質細胞的胞內鈣離子濃度[11]。在活體實驗中，刺激藍斑神經元釋放NE，可以引起皮層星形膠質細胞內鈣離子濃度瞬時增加，且此效應可被非選擇性α腎上腺素受體阻滯劑酚妥拉明所阻斷[5]。

α1腎上腺素能受體通過磷脂酶C(PLC)途徑催化質膜上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分解為1,4,5-肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)兩個第二信號分子。水溶性的IP3擴散到細胞質中，與內質網上的IP3受體(鈣離子通道)結合，鈣離子通道開放，引起細胞內鈣離子濃度迅速增加。而DAG為脂溶性分子，生成后在質膜上參與激活蛋白激酶C(PKC)。星形膠質細胞表達大量的興奮性的氨基酸轉運體GLT1和GLAST[12]，是中樞神經系統內負責谷氨酸攝取的主要細胞。因此，NE可通過作用于星形膠質細胞的α1受體調控其谷氨酸攝取功能。

星形膠質細胞α2受體的基本功能是增加神經元活動靜息期葡萄糖向糖原的轉化。Cahoy等[13]發現星形膠質細胞的α2受體表達量是神經元的2～3倍。激動α2受體可通過抑制G蛋白及其α亞基來降低細胞內cAMP水平[14]，促進糖原生成。然而，G蛋白的β和γ亞基與PKC以及胞內鈣瞬變偶聯，在某些條件下可促進糖原分解。因此，激動星形膠質細胞的α2受體后，既可以通過降低胞內cAMP濃度來促進糖原生成以及腦內的糖原貯存；也可能通過G蛋白的β和γ亞基起到促糖原分解的效應。但其對糖原合成與分解的調控視具體神經活動而定。由于通過糖原分解生成ATP的速度要快于糖酵解生成ATP的速度[10]，因此，在神經元活動時，激動α2受體促糖原分解生成ATP為細胞供能，使星形膠質細胞快速清除胞外遞質谷氨酸并維持微環境穩態。由于糖原在星形膠質細胞胞體和終足內廣泛儲存，NE通過其α2受體調節的糖原分解與合成對發揮星形膠質細胞功能至關重要。

2.2 NE通過激動β腎上腺素能受體對星形膠質細胞發揮的作用 星形膠質細胞β腎上腺素受體的主要功能是在局部神經元活動時促進糖原分解。在哺乳動物腦片實驗中，β1受體在糖原分解機制中起主要調控作用，并受β1受體的激動劑與拮抗劑的影響[15]。β1受體的胞質側所結合的G蛋白，通過AC-cAMP-PKA通路發揮效應，β1受體接受NE信號以后，通過G蛋白激活細胞膜上的腺苷酸環化酶(AC)，產生第二信使cAMP，cAMP變構激活PKA；活化的PKA磷酸化激活磷酸化酶b激酶，后者又磷酸化激活糖原磷酸化酶，使糖原分解增強[14]。除此之外，星形膠質細胞的鈉鉀離子泵動對維持精確調控細胞外液離子濃度及神經元電發放起至關重要的作用，尤其是鉀離子對神經元活動影響十分顯著。而非選擇性β受體激動劑異丙腎上腺素可以增強星形膠質細胞鈉鉀離子泵活性[16]，進而促進胞外鉀離子內流以及增加神經元的活動性。這也是星形膠質細胞調節胞外鉀離子濃度的機制之一。

3 NE對小膠質細胞的功能調控及機制

小膠質細胞被認為是在中樞神經系統內發揮免疫功能的細胞。迄今已確定腦內小膠質細胞可以參與調節損傷免疫反應、免疫監視、趨化吞噬以及分泌細胞因子和神經營養因子的功能。近來研究發現小膠質細胞在正常條件下可能也參與調控大腦功能狀態[17]。藍斑核團釋放的NE在調控小膠質細胞功能上發揮著重要作用。現研究證實小膠質細胞上表達的β1、β2腎上腺素能受體對其有重要的調控功能[18]。

3.1 NE調控小膠質細胞損傷應答功能 靜息狀態的小膠質細胞細胞形態呈分枝狀，通過可運動的大量突起實現免疫監視功能。一旦發現腦實質發生組織損傷，小膠質細胞會由靜息狀態轉變為活化狀態，并通過多種方式對損傷做出快速反應[19]。損傷后約24 h內，小膠質細胞會遷移向損傷部位，這種細胞遷移受NE遞質水平的影響，在活體實驗和離體實驗中都發現耗竭NE可抑制小膠質細胞的趨化遷移作用[20]。此外，小膠質細胞具有吞噬細胞碎片和有害物質的作用，非選擇性的β受體激動劑異丙腎上腺素不僅可以增強小膠質細胞的遷移作用，也增強其吞噬作用[21]。有趣的是，小膠質細胞遷移到損傷部位后會增殖分裂，而激動其β2受體可抑制其細胞增殖[22]。由此可見，在小膠質細胞對病理損害快速準確應答中，NE對其細胞功能起重要的調控作用。

3.2 NE調節小膠質細胞炎癥因子以及神經營養因子 NE被公認為是一種神經保護劑，NE發揮其神經保護作用主要通過抑制炎癥性因子的基因轉錄以及促進神經保護因子的生成來實現[23]。而這兩種互相協調的途徑均需小膠質細胞的參與。中樞神經系統內NE的抗炎作用主要是通過抑制星形膠質細胞以及小膠質細胞的炎癥因子釋放來實現。包括NO、PGE2[24]在內的諸多炎癥因子可促進自由基的形成以及神經元損傷。NE抑制炎癥因子產生的機制可能是激動β2受體后增加胞內cAMP水平，進而通過核因子κB來調控炎癥因子的基因轉錄，以減少炎癥因子的產生[25]，但其機制目前仍存在爭議。

中樞神經系統內NE抑制炎癥因子釋放的同時，還促進腦源性神經生長因子(BDNF)的生成。在培養的星形膠質細胞，NE可以通過激動其β1/β2受體以及α1受體顯著增加細胞BDNF的表達[26]。此外，在星形膠質細胞的協同下，小膠質細胞也可生成BDNF。故NE在中樞神經系統主要通過抑制炎癥因子的釋放，以及促進神經保護因子的生成兩種互相協同的途徑保護神經元。受NE調控的細胞因子以及神經營養因子對維持正常的生理活動和保持小膠質細胞對病理損傷應答能力至關重要。

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國家自然科學基金資助項目(8157051946)。

喻田(E-mail： gztianyu0607@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.11.032

R338.2

A

1002-266X(2017)11-0099-04

2016-10-22)