2型糖尿病起始基礎胰島素治療有效性及安全性研究

徐定波

[摘要]目的 探討口服降糖藥物治療不佳的2型糖尿病患者聯合基礎胰島素治療的有效性和安全性。方法 選擇2013年1月～2015年6月我院門診及住院部口服降糖藥治療不佳的2型糖尿病患者100例，在原有口服降糖藥物基礎上加用基礎胰島素，根據其選擇基礎胰島素不同將其分為中性魚精蛋白鋅（NPH）胰島素組（33例）、甘精胰島素組（34例）和地特胰島素組（33例）。比較治療前后三組血糖（FPG、2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數（BMI）、低血糖發生率及生活質量等指標。結果 治療后三組FPG、2 h PG、HbA1c與治療前比較均有顯著降低（P<0.01），NPH胰島素組BMI與治療前比增加（P<0.05），甘精胰島素組及地特胰島素組BMI與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。與NPH胰島素組比較，甘精胰島素組及地特胰島素組低血糖發生率更低（P<0.05）。三組治療后生活質量評分（EQ-5D）與治療前比均有顯著性增加（P<0.05）。結論 對于多種口服降糖藥物治療不佳的2型糖尿病患者及時啟用基礎胰島素安全有效，長效胰島素類似物有效性和安全性更好。

[關鍵詞]基礎胰島素；2型糖尿?。挥行?；安全性

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（b）-0037-03

[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of basal insulin therapy in combiantion in type 2 diabetes mellitus patients who took hypoglycemic agents orally and didn′t obtain a favorable effect.Methods From January 2013 to June 2015，100 patients with T2DM from outpatient clinics and inpatient departments in unsatisfied effect when oral administration of hypoglycemic agents in our hospital were selected and they were asked to add basal insulin therapy besides oral administration of hypoglycemic agents.According to different types of basal insulin，they were divided into neutral protamine hagedorn （NPH） insulin group （n=33），insulin glargine group （n=34） and insulin detemir group （n=33）.The indexes of FPG，2 h PG，HbA1c，BMI，occurrence of hypoglycemia，and quality of life among three groups before and after therapy were compared.Results After treatment，the levels of FPG，2 h PG and HbA1c were significantly decreased than before treatment（P<0.01）.The BMI in the NPH insulin group was increased compared with that before treatment （P<0.05），while BMI in the insulin glargine group and insulin detemir group were compared before treatment，with no statisticant difference （P>0.05）.Compared with the NPH insulin group，occurrence of hypoglycemia in the insulin glargine group and insulin detemir group was much lower （P<0.05）.The scores of EQ-5D after therapy in the three groups were remarkably increased compared with those before treatment （P<0.05）.Conclusion For T2DM patients who take hypoglycemic agents orally without a great effect，initiation of basal insulin in time is safe and effective，which is better by long-acting insulin analogues in effectiveness and safety.

[Key words]Basal insulin；Type 2 diabetes mellitus；Effectiveness；Safety

隨著生活方式的改變，糖尿病患病率逐年上升，2010年全國多中心流行病學調查顯示中國成人糖尿病患病率達11.6%，在已接受治療人群中，僅39.7%患者血糖控制達標[1]。血糖控制不達標不僅會引起酮癥酸中毒等急性并發癥，還將導致一系列慢性并發癥的發生，嚴重影響患者生活質量，因此，規范治療，提高血糖控制達標率刻不容緩。目前國內外許多指南均建議在生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥治療不達標時及時啟用胰島素治療，而基礎胰島素常作為優先考慮的胰島素種類。為此，本研究對100例口服降糖藥物血糖控制不佳的患者加用基礎胰島素治療，觀察其血糖控制及低血糖發生情況等，探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2015年6月在我院門診及住院部經口服降糖藥物治療控制不佳的2型糖尿病患者100例。入選標準：年齡18～70歲；符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標準；正在接受口服降糖藥物治療且糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7%；愿意開始接受基礎胰島素治療。經我院醫學倫理委員會批準后，所有研究對象均簽署知情同意書。根據其選擇基礎胰島素不同將其分為中性魚精蛋白鋅胰島素組（NPH胰島素組）33例，平均年齡（57.5±10.7）歲；甘精胰島素組34例，平均年齡（58.2±11.4）歲；地特胰島素組33例，平均年齡（59.7±8.9）歲。

1.2 治療方法

入選患者測量身高、體重、血壓，詢問飲食、運動習慣等生活習慣，并進行EQ-5D生活質量評分，對患者病史、入組前用藥情況及相關血糖、糖化血紅蛋白等實驗室檢查進行調查。所有患者原有口服降糖藥物使用方法及劑量不變，加用基礎胰島素均睡前腹部皮下注射，起始劑量為0.2 U/（kg·d），根據患者監測血糖水平2～4 U/次調整基礎胰島素劑量，直到患者血糖平穩，胰島素治療3個月及6個月后分別對上述觀察指標再次進行調查及檢測。

1.3觀察指標

1.3.1空腹血糖（FPG）及餐后2小時血糖（2 h PG） 空腹8 h抽取靜脈血糖，進食饅頭餐后2 h抽取餐后2 h靜脈血糖，采用葡萄糖氧化酶法。

1.3.2HbA1c 隨空腹血抽取靜脈血，測定采用高壓液相色譜法。

1.3.3低血糖事件 有低血糖癥狀，測血糖≤3.9 mmol/L；無低血糖癥狀但測血糖≤3.9 mmol/L；出現低血糖癥狀，當時未檢測血糖，但進食后癥狀緩解。嚴重低血糖定義為低血糖發生時患者出現神經系統癥狀，需要旁人幫助，糾正后神經系統癥狀明顯改善或消失。

1.3.4體重指數（BMI） 測量患者身高、體重，計算BMI，BMI（kg/m2）=體重/身高2。

1.3.5生活質量評分 采用官方歐洲生活質量量表（EQ-5D）（英國版）測量患者整體生活質量。

1.4 統計方法

采用SPSS 11.5統計學軟件對數據進行處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組血糖控制、體重變化及生活質量情況的比較

三組FPG、2 h PG、HbA1c與治療前比較均有顯著性降低（P<0.01）。三組治療后BMI變化與治療前比較，NPH胰島素組增加，差異有統計學意義（P<0.05）；甘精胰島素組稍有增加，差異無統計學意義（P>0.05）；地特胰島素組有所下降，差異無統計學意義（P>0.05）。與治療前比較，三組治療后EQ-5D計分均有顯著性增加（P<0.05）（表1）。

2.2三組患者低血糖發生情況的比較

三組共發生低血糖事件7例，其中NPH胰島素組4例、甘精胰島素組2例、地特胰島素組1例，均為一般性低血糖，進食后即得到糾正，無嚴重低血糖事件發生。與NPH胰島素組比較，甘精胰島素組及地特胰島素組低血糖發生率更低，差異有統計學意義（P<0.05），但甘精胰島素組與地特胰島素組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

糖尿病為終身治療性疾病，大量研究表明，控制好血糖可以延緩糖尿病的進展和并發癥的發生[2-4]。但隨著糖尿病病程的延長，胰島β細胞功能逐漸衰退，口服降糖藥治療效果降低，尤其是磺脲類藥物，易出現繼發性失效，后期需要依靠胰島素治療來控制血糖[5]。目前包括中國在內的多國2型糖尿病防治指南均建議在采用生活方式干預及兩種以上口服降糖藥治療不達標時及時啟用胰島素治療，而基礎胰島素為首選[6-7]。臨床上常有的基礎胰島素有中效人胰島素和長效胰島素類似物，后者包括甘精胰島素和地特胰島素，在此基礎上配合口服降糖藥或短效胰島素（或超短效胰島素類似物）能較預混胰島素更接近于人體生理狀態，有效降低患者血糖。本研究結果顯示口服降糖藥物不佳的患者起始基礎胰島素治療后糖化血紅蛋白均有顯著性降低，在長效胰島素組更加明顯。

低血糖是糖尿病治療過程中的主要障礙之一，一次嚴重的低血糖事件可能將患者之前血糖控釋良好的獲益全部抵消，因此防止低血糖事件、平穩降血糖是糖尿病治療的關鍵。研究表明，使用基礎胰島素發生低血糖風險明顯低于預混胰島素和餐時胰島素[8]，這與基礎胰島素尤其是長效胰島素吸收平緩，沒有明顯峰值的藥物特性有關。本研究結果也顯示，基礎胰島素聯合口服降糖藥物治療不僅能有效降低患者血糖，而且發生低血糖的風險極低。特別是對于老年糖尿病患者，低血糖反應不明顯，無癥狀低血糖不在少數[9]，因此，基礎胰島素尤其是長效胰島素應成為口服藥物血糖控制不佳患者優先選擇的胰島素種類。

肥胖和超重與2型糖尿病密切相關[10]，此類患者在選用降糖藥物同時，對體重的影響將是考慮因素之一。以往研究表明胰島素在降血糖的同時有可能增加患者體重，但近年來有研究顯示地特胰島素在體重增加方面有其獨特優勢，SOLVETM國際研究結果顯示使用地特胰島素患者治療24周后平均體重下降0.15 kg，且優勢隨基線體重增加而增大[11]。本研究也顯示，地特胰島素并未增加患者BMI，甘精胰島素組BMI變化也無統計學意義，而NPH胰島素組BMI有輕度增加。關于地特胰島素對體重影響小的可能機制如下：地特胰島素更接近生理性胰島素，其獨特的分子結構使其可與血漿白蛋白可逆性結合，從而使其更多作用于肝臟而不分布到外周組織，因此減少外周組織的脂肪合成[12]；其次，地特胰島素在下丘腦和大腦皮層能更顯著地引起胰島素受體磷酸化，從而影響進食中樞功能，導致食欲減退[13]，因此，長效胰島素類似物尤其是地特胰島素是肥胖和超重患者起始基礎胰島素的首選。

糖尿病患者往往因為血糖控制不達標、并發癥多、需要終身治療等因素導致生活質量明顯下降。許多研究表明，糖尿病患者生活質量明顯低于正常同齡人群[14-15]。改善和提高糖尿病患者生活質量將會使患者更加積極面對疾病，有利于血糖控制，形成良性循環。本研究顯示使用基礎胰島素治療前后，各組患者EQ-5D計分均有顯著性提高，尤其是使用長效胰島素組，其原因與基礎胰島素使用方便，血糖易控制達標有關，對于部分患者使用地特胰島素對體重增加方面的優勢也是其原因之一。

綜上所述，基礎胰島素能有效降低血糖，低血糖發生率低，尤其是地特胰島素不增加患者體重。對于服用口服降糖藥物治療血糖不達標的患者，及時啟用基礎胰島素是安全有效的治療措施。

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（收稿日期：2016-12-02 本文編輯：顧雪菲）

[基金項目]江西省南昌市科技支撐計劃項目（洪財企[2012]80號社發6-4）