抗菌藥物超說明書應用安全性研究分析

位寧，郭曉松，王紅紅，柴清軍

（河南省漯河市中醫院，河南 漯河 462000）

抗菌藥物超說明書應用安全性研究分析

位寧，郭曉松，王紅紅，柴清軍

（河南省漯河市中醫院，河南 漯河 462000）

目的：研究藥物超說明書使用的合理性，以及超說明書使用抗菌藥物是否引發相關不良反應的增加。方法：選取2015年1 - 12月，每月11日的抗菌藥物醫囑，根據藥品說明書和最新感染性指南評價其合理性；并對患者發生的不良反應進行跟蹤隨訪，對比按照說明書使用和超說明書使用的患者不良反應發生率。結果：該研究總共對510條抗菌藥物醫囑進行分析，其中202條（39.61%）屬于超說明書用藥。202條超說明書使用的抗菌藥物中，有125條（61.88%）為超適應證使用，77條（38.12%）為超說明書劑量使用。對于超說明書應用的處方（n＝202）和未超說明書使用的處方（n＝308），使用SPSS 22.0統計軟件中的χ2檢驗進行分析，結果表明二者不良事件發生率差異無統計學意義（P＝0.25）。結論：在遵照說明書使用抗菌藥物的同時可以結合更新的指南合理使用抗菌藥物。該項研究中，超說明書使用的抗菌藥物并未增加不良反應發生率。

抗菌藥物；超說明書使用；不良反應

抗菌藥物及其他藥品，都需要生產廠家對其使用限定一個范圍，如適應證、給藥劑量和給藥途徑等，而超出說明書限定的范圍即為超說明書使用。對這一現象，各國政策不盡相同[1-3]。在美國，司法當局認為醫生可以根據患者的個人情況謹慎地決定處方是否需要超說明書使用；在法國，國家公共衛生法規定醫生給患者治療藥物時必須按照說明書的規定，除非在沒有其他有效治療藥物時，而現有的循證學數據支持所使用的藥物超說明書所規定的適應證使用。在目前的文獻中[4-7]，超說明書現象多發生在兒科、老年科、精神科和腫瘤科。很少有關于成人患者抗菌藥超說明書使用的報道。本文報道一項關于抗菌藥物超說明書應用的回顧性研究，為抗菌藥物的管理使用提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于我院接受抗菌藥物治療的成人住院患者為研究對象，除了圍手術預防使用，涉及所有成人科室。收集所有正在進行的抗菌藥物醫囑，根據藥品說明書評估是否超說明書使用。

1.2 數據收集及評估流程

該研究的數據收集分為兩部分。第一步：藥師收集2015年1 - 12月，每月11日的醫囑，從電子病例系統下篩選出數據，剔除重復的處方，并記錄以下信息：①患者的一般情況包括姓名、年齡、體質量、肌酐清除率（根據Cockcroft-Gault公式計算）；②所屬科室；③使用的抗菌藥物：通用名、給藥劑量、給藥途徑、使用指征及感染部位。然后把該患者使用所選抗菌藥物治療的指征與生產廠家制定的藥品說明書進行比較，如果使用指征和說明書中的適應證相符，評估使用劑量是否合理，包括是否按照腎功能狀況調整劑量；如果使用指征超說明書應用，不對劑量進行評估。抽取的處方分類如下：使用適應證和劑量與說明書相符；適應證相符但使用劑量超說明書；適應證超說明書。在抽取的醫囑中，對于超說明書適應證的醫囑，同最新的臨床指南進行比對[8-14]。把這些超說明書適應證的醫囑根據最新指南（無論是首先或替代方案）分為符合適應證和不符合適應證用藥。同樣，對于超說明書劑量使用的藥物，藥師根據指南評估給藥劑量是否合理。第二步，在2016年3月，對所有研究患者可能發生的與使用抗菌藥物相關的不良反應進行統計分析。

1.3 數據分析方法

比較按照說明書和超說明使用處方的不良反應發生率，本文采用SPSS 22.0統計軟件中的χ2檢驗方法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 超說明書統計結果

總共抽取510條抗菌藥物醫囑，涉及患者479例，年齡標準差為（57.7±17.1）歲，這些醫囑分布為急診33.14%（n＝169），外科29.8%（n＝152），內科24.9%（n＝127），骨科12.16%（n＝62）。

不合格處方按科室分布統計結果為：納入研究的510條醫囑中，202條（39.60%）超說明書使用，其中125條超適應證用藥，77條超說明書劑量使用。具體分布見圖1。

圖1 各類醫囑分布科室

按感染部位用藥統計結果為：納入研究的510條醫囑，按感染部位用藥分為：肺部感染、骨和關節感染、泌尿系感染、壓瘡和其他感染如消化道感染性心內膜炎或其他類型的皮膚和軟組織感染，不同感染部位超說明書使用抗菌藥物醫囑分布情況見表1。

按抗菌藥物種類統計，對納入研究的510條醫囑，按使用抗菌藥物品種分為7類，分別為： β-內酰胺類（包括青霉素類、頭孢類、頭霉素類及單環β-內酰胺）、碳青霉烯類、β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑、糖肽類、喹諾酮類、氨基苷類及其他，其他類包括大環內酯類、甲氧芐啶/磺胺甲 唑、呋喃妥因和磷霉素。具體結果見圖2。

表1 不同感染部位超說明書使用抗菌藥物醫囑分布

圖2 各類抗菌藥物超說明書使用分布

2.2 發生不良反應統計結果

總共有510條處方納入分析。按照說明書用藥的處方中6條發生不良反應（n＝308），而超說明書用藥的處方中5條處方發生不良反應（n＝202），發生不良反應的比例分別為1.95%和2.48%，具體不良反應見表2。按照說明書用藥和超說明書用藥的兩組處方不良反應發生率無統計學差異（P＝0.25）。

表2 發生不良反應情況分布

3 分析與討論

納入本次研究的抗菌藥物醫囑中，超適應證用藥主要集中在骨科（46.77%），和外科（24.34%）；超說明書劑量用藥主要發生在內科（32.46%）。按感染部位分類，超說明書用藥集中在骨和關節感染（35%）。分析其原因為：①骨關節感染治療失敗及復發率較高，臨床中實際操作中結合指南治療較多。即說明書適應證里未提出，但在治療過程中根據相關指南探索使用的藥物，如治療脊髓炎的達托霉素、利奈唑胺[8]；利福平及復方磺胺甲 唑在骨關節感染的治療[15-16]；多西環素通過抑制基質金屬蛋白酶，從而減少骨的重吸收作用，而用于骨關節炎的治療[17]；羅紅霉素可以改善風濕性關節炎的癥狀和體征，而用于風濕型關節炎的治療[8]；②不排除樣本量較小，而存在研究結果的偏差。從使用抗菌藥物種類，超說明書用藥多發生在酶抑制劑和糖肽類抗菌藥物，分別為41.8%和36.59%。

處方評估小組將超說明書的醫囑結合最新的相關指南，再次對使用的合理性進行評估。超適應證用藥和超劑量使用的醫囑中，與最新的指南推薦[8-17]一致的比例分別為80.80%（101/125）和64.94%（50/77）。超說明書醫囑中，有74.75%（151/202）符合相關的指南。這可能與使用抗感染藥物的大環境相關，在多耐藥細菌急劇增加的背景下，其產生似乎與超說明書用藥相關，特別是產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細菌。然而，在本文研究中，大部分超說明書使用的處方與最新的臨床感染疾病指南一致（74.75%），由于現行的指南比說明書更新要快。一項在意大利關于醫院內抗菌藥物使用的研究[18]，得出感染疾病的治療通常會超說明書應用，但是并沒有做出詳細的評估。因此，抗菌藥物的使用在根據藥品說明書的同時可以結合相關的治療指南。超劑量使用的醫囑多數由于腎功能衰竭或體質量指數較大的患者未調整給藥劑量。

本文回顧了患者用藥3個月內的不良反應發生率，并和按照說明書給藥的處方不良反應發生率相比較，結果發生不良反應的比例分別為1.95%和2.48%，兩組處方不良反應發生率無統計學差異（P＝0.25）。然而，由于樣本量較小，兩組共發生不良反應僅有11例。盡管進行了跟蹤隨訪，但不能肯定所有的不良反應都有報告。此外，并沒有考慮抗菌藥物治療后的結果，因為：①一些抗菌藥物處方經過干預，進行了修改；②對外科手術的感染性并發癥的處理，在無感染癥狀的前提下，抗菌藥物不能認為是影響結果的唯一因素。所以這一結果需要謹慎看待。

該項研究有一定的局限性，這與樣本量、不良反應上報量及研究者的專業水平有關，但這項研究還是值得關注。由于它表明抗菌藥物超說明書用藥所占的比例較高，在某些科室可能超過50%，且大多數超說明書使用的抗菌藥物還是有強有力的證據，比如最新臨床指南支撐，因此臨床醫生結合說明書適應證的同時可根據最新的指南和臨床路徑進行治療，這有助于提高抗菌藥物使用的有效性。

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本文編輯：魯守琴

Analysis of Safty of Off-label Use of Antibiotics

Wei Ning, Guo Xiao-song, Wang Hong-hong, Chai Qing-jun
（Luohe Hospital of TCM，Henan Luohe 462000, China）

Objective：To analyze the rationality of off-label use of antibiotics and whether the off-label use leads to increase of adverse drug reactions (ADRs).Methods：The doctors' advices on the 11th days of 12 months in 2015 in Luohe Hospital of TCM were analyzed retrospectively, of which the rationality was evaluated according to the instructions and the latest guideline for infectivity. The ADRs in patients were followed up, of which those in the patients with and without off-label use of antibiotics were compared.Results：A total of 510 doctors' advices were analyzed, of which 202 (39.61%) involved in the off-label use of antibiotics, including 125 (61.88%) for the patients without indications and 77 (38.12%) involved in the off-label dosage. However, ADR rates of patients with off-label (n＝202) and on-label (n＝308) uses of antibiotics showed no signif cant difference by χ2test in SPSS 22.0 software (P＝0.25).Conclusion：Antibiotics may be used according to the instruction combined with the latest guidelines. However, the off-label ise of antibiotics did not increase the ADR rate in this study.

Antimicrobial Agents; Off-lable Use; Adverse Reaction

R95

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.014

2016 - 11 - 08

位寧，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學抗感染方向。E-mail：nn_lover@163.com

柴清軍，男，主任藥師。研究方向：臨床藥學合理用藥。E-mail：303426051@qq.com