噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘患者的療效觀察

鄭穎文，鄧小梅，劉方蘭，鐘玉蘭

(暨南大學醫學院第四附屬醫院/廣州市紅十字會醫院感染性疾病科，廣東 廣州 510220)

噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘患者的療效觀察

鄭穎文，鄧小梅，劉方蘭，鐘玉蘭

(暨南大學醫學院第四附屬醫院/廣州市紅十字會醫院感染性疾病科，廣東 廣州 510220)

目的探討噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘患者的療效以及對肺部通氣功能的影響。方法選取我院2015年1月至2016年1月收治的重度支氣管哮喘患者80例為研究對象，按隨機數字表法分為對照組(40例)和觀察組(40例)，分別給予布地奈德/福莫特羅單用和在此基礎上加用噻托溴銨吸入輔助治療，兩組療程均為6個月。比較兩組患者近期療效，急性發作頻率，治療前后哮喘控制測試量表(ACT)評分、肺部通氣功能指標及不良反應發生率。結果觀察組患者和近期治療總有效率為95.00%，明顯高于對照組的75.00%，差異有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后1、3、6個月的急性發作頻率分別為(8.09±0.67)次/月、(6.24±0.38)次/月、(2.94± 0.31)次/月，呈逐漸下降趨勢，且分別低于對照組的(11.78±1.10)次/月、(9.66±0.85)次/月、(6.56±0.72)次/月，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后ACT評分為(21.77±5.24)分，明顯高于治療前的(7.27±2.26)分和對照組的(14.36±3.18)分、差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后1 s用力呼氣量占預計值的百分率(FEV1%)、1 s用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速值(PEF)及呼氣流量峰值晝夜波動率(PEFR)分別為(90.38±9.50)、(3.20±0.84)L、(6.54±0.54)L/s、(7.60±2.13)%，均明顯優于治療前的(61.70±5.80)、(2.01±0.48)L、(4.23±0.30)L/s、(34.75±7.99)%和對照組的(79.87±8.35)、(2.42±0.69)L、(5.70±0.44)L/s、(12.63±3.51）%，差異均有統計學意義(P＜0.05)；觀察組患者的不良反應發生率為22.50%，與對照組的15.00%比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。結論噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘可有效降低急性發作頻率，利于控制病情，提高肺部通氣功能，且未增加不良反應。

噻托溴銨；布地奈德/福莫特羅；支氣管哮喘；重度

支氣管哮喘是由多種炎癥細胞參與，以支氣管平滑肌持續痙攣、氣道分泌物增加及肺部通氣功能下降為主要特征的呼吸系統常見疾病，患者可見反復喘息、氣促、咳嗽及胸悶，如不及時治療，重癥患者可在短期內出現呼吸功能障礙，臨床致死致殘率較高[1]。目前臨床治療支氣管哮喘常將長效β受體激動劑與糖皮質激素聯合吸入作為其推薦方案，其中以布地奈德/福莫特羅應用最為廣泛，但已有研究指出，該方案對于重度支氣管哮喘且處于持續期患者效果欠佳，難以控制病情進展[2-3]。近年來以噻托溴銨為代表的選擇性抗膽堿能藥物開始被廣泛應用于支氣管哮喘臨床治療，但有關其與長效β受體激動劑+糖皮質激素方案聯合應用的報道仍較少。本研究以我院收治的重度支氣管哮喘患者作為研究對象，分別采用布地奈德/福莫特羅單用和與噻托溴銨吸入聯用治療，探討選擇性膽堿能受體拮抗劑吸入輔助治療重度支氣管哮喘患者的臨床療效及對肺部通氣功能的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年1月至2016年1月收治的重度支氣管哮喘患者共80例。納入標準：①均符合《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義診斷治療和管理方案)》(2008年)診斷標準[4]，呼吸頻率常＞30次/min，雙肺滿布響亮的哮鳴音，脈率＞110次/min，PEF晝夜變異率＞30%，吸氣時PaCO2＞45 mmHg(1 mmHg=0.133 Pak)，PaO2＜50 mmHg且SaO2＜92%；②年齡＞18歲；③支氣管舒張試驗(+)；④研究方案經醫院倫理委員會批準；⑤患者及家屬知情同意。排除標準：①既往肺部手術史；②合并支氣管擴張、COPD等肺部器質性疾病；③青光眼、前列腺增生及膀胱梗阻；④入組前4周應用糖皮質激素；⑤研究藥物過敏；⑥精神系統疾病；⑦參與其他臨床研究；⑧妊娠哺乳期女性；⑨臨床資料不全。所選患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者中男性24例，女性16例；年齡25～72歲，平均(57.61±6.80)歲；病程3～12年，平均(6.19±1.54)年。觀察組患者中男性27例，女性13例；年齡27～71歲，平均(57.74±6.85)歲；病程3～13年，平均(6.24±1.47)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予包括吸氧、祛痰、止咳、抗感染、營養支持、糾正水電解質及酸堿平衡等常規治療，對照組患者給予布地奈德/福莫特羅(瑞典AstraZeneca AB生產，規格：160 μg/4.5 μg/吸，進口批準文號H20090773)單用治療，2吸/次，2次/d；觀察組患者則在此基礎上加用噻托溴銨(德國Boehringer Ingelheim International GmbH生產，規格：18 μg，進口批準文號H20100195)輔助治療，1粒/次，1次/d；兩組患者治療時間均為6個月。

1.3 觀察指標 ①記錄治療后1、3、6個月每月急性發作次數，計算平均值；②分別于治療前和治療后6個月進行ACT評分，分值0～25分，分值越高提示病情控制程度越佳；③肺部通氣功能指標包括1 s用力呼氣量占預計值的百分率(FEV1%)，1 s用力呼氣容積(FEV1)、呼氣峰流速值(PEF)及呼氣流量峰值晝夜波動率(PEFR)；其中FEV1%和FEV1檢測采用日本美能AS-507型肺功能檢測儀；PEF檢測采用德國百瑞PEF-3型峰流速儀；④記錄治療過程中皮膚瘙癢、面部潮紅、便秘及口干等不良反應發生例數及其發生率。

1.4 療效判定標準[5]①顯效：患者癥狀體征顯著緩解，PEF增加率＞25%；②有效：患者癥狀體征有所緩解，PEF增加率為15%～25%；③無效：患者癥狀體征未得到緩解或有所加重，PEF增加率＜15%。PEF增加率=[(治療后PEF值-治療前PEF值)/治療前PEF值]×100%。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近期療效比較 觀察組患者近期治療總有效率為95.00%，明顯高于對照組的75.00%，差異有統計學意義(χ2=7.24，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較(例)

2.2 兩組患者的急性發作頻率比較 觀察組患者治療后1、3、6個月急性發作頻率呈逐漸下降趨勢，且急性發作頻率分別低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的ACT評分比較 兩組患者治療前的ACT評分比較差異無統計學意義(P＞ 0.05)；兩組患者治療后ACT評分顯著高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者的急性發作頻率比較（±s，次/月）

表2 兩組患者的急性發作頻率比較（±s，次/月）

組別 例數 治療后1個月 治療后3個月 治療后6個月對照組觀察組t值P值40 40 11.78±1.10 8.09±0.67 2.19＜0.05 9.66±0.85 6.24±0.38 2.33＜0.05 6.56±0.72 2.94±0.31 2.71＜0.05

表3 兩組患者治療前后的ACT評分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的ACT評分比較(±s，分)

組別 例數 治療前 治療后6個月t值P值對照組觀察組t值P值40 40 7.43±2.31 7.27±2.26 1.03＞0.05 14.36±3.18 21.77±5.24 2.19＜0.05 2.35 2.66＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者治療前后的肺部通氣功能指標水平比較 兩組患者治療前的FEV1%、FEV1、PEF及PEFR水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療后的FEV1%、FEV1、PEF及PEFR水平顯著優于治療前，且觀察組患者治療后各項指標水平水平均顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應比較 兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.41，P＞0.05)，見表5。

表4 兩組患者治療前后的肺部通氣功能指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的肺部通氣功能指標比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數FEV1% FEV1(L) PEF(L/s) PEFR(%)對照組觀察組t值P值40 40治療前61.34±5.72 61.70±5.80 0.84＞0.05治療后6個月79.87±8.35a90.38±9.50a2.27＜0.05治療前1.97±0.46 2.01±0.48 0.91＞0.05治療后6個月2.42±0.69a3.20±0.84a2.08＜0.05治療前4.18±0.27 4.23±0.30 0.97＞0.05治療后6個月5.70±0.44a6.54±0.54a2.12＜0.05治療前34.88±8.04 34.75±7.99 0.77＞0.05治療后6個月12.63±3.51a7.60±2.13a2.58＜0.05

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討 論

近年來因環境污染、飲食習慣改變等因素影響，我國人群的支氣管哮喘發病率呈逐年增高趨勢。目前醫學界對于支氣管哮喘發病機制研究尚不完全闡明，部分學者認為呼吸系統感染及氣道高反應性在其病情誘發及進展作用中發揮著重要作用[6]。目前糖皮質激素+長效β受體激動劑聯合吸入方案已被大量臨床研究證實在控制支氣管哮喘癥狀、改善生活質量方面效果確切[7]，其中糖皮質激素吸入可直接于氣道部位發揮高效抗炎作用，通過抑制呼吸道炎癥細胞浸潤損傷，有效緩解氣道痙攣狀態，降低急性發作風險，進而提高肺部通氣功能和改善患者的生活質量。與傳統口服及靜脈全身用藥相比，吸入方案更有助于避免毒副作用發生，安全性值得肯定[8]，而β2受體激動劑則能夠與氣道平滑肌和炎癥細胞表面β2受體緊密結合，抑制炎癥細胞脫顆粒現象及相關介質分泌，促進氣道纖毛擺動頻率，促進支氣管平滑肌舒張，從而達到緩解哮喘癥狀的目的[9-10]。本次研究采用布地奈德/福莫特羅屬于糖皮質激素與選擇性β2-腎上腺素受體激動藥復合制劑，吸入氣道后具有協同平喘和抗炎功效，且在提高患者治療依從性方面優勢明顯。但近年來臨床研究顯示[11-12]，糖皮質激素+長效β受體激動劑聯合吸入方案治療重度支氣管哮喘完全控制率僅為50%～70%，超過10%患者可發展為持續性重度支氣管哮喘，給日常生活與工作帶來嚴重影響。

目前GINA指南關于治療重度支氣管哮喘患者認為在常規吸入方案基礎上加大激素用量或增加抗IgE藥物能夠改善近遠期療效，但長期大劑量應用激素毒副作用明顯，相當一部分患者無法耐受，而抗IgE藥物則因價格高昂難以推廣應用[13]。已有研究顯示，重度支氣管哮喘多合并慢性咳嗽、咳痰及喘息癥狀，其中60%～75%患者有長期吸煙史，而氣道炎癥反應持續存在易誘發氣道重塑及氣流受限[14]。本次研究采用噻托溴銨屬于新型選擇性膽堿能受體拮抗劑，具有選擇性高、作用時間長(＞24 h)及不良反應小等優勢，其主要通過與氣道M1和M3膽堿能受體高效結合，在擴張支氣管平滑肌的同時，還能夠降低相關神經支配腺體和分泌細胞黏液合成功能，有效降低氣道阻力，提高肺部通氣功能及改善肺組織順應性[15]。此外膽堿能受體拮抗劑長期應用后相關受體無明顯敏感性降低，較β2受體激動劑更具優勢[16]。部分學者報道認為，選擇性膽堿能受體拮抗劑與β受體激動劑聯合應用可對大小氣道發揮全面舒張效果，延長β受體敏感時間[17]，進而達到增強癥狀體征緩解效果，改善遠期預后的目的。

本次研究結果中，觀察組患者近期治療總有效率和治療后肺部通氣功能指標水平均顯著優于對照組(P＜0.05)，提示噻托溴銨輔助用于支氣管哮喘患者治療在緩解呼吸道癥狀體征，改善肺部通氣功能方面優勢明顯。杜開頤[18]的研究指出，噻托溴銨可有效延緩或逆轉氣道重塑進程，而氣道重塑被認為是導致支氣管哮喘患者肺功能下降主要原因之一。觀察組患者治療后急性發作頻率和ACT評分均顯著優于對照組(P＜0.05)，說明重度支氣管哮喘患者在布地奈德/福莫特羅應用基礎上給予選擇性膽堿能受體拮抗劑吸入有助于降低急性發作頻率，有利于控制哮喘病情。分析原因可能是噻托溴銨能夠顯著抑制OVA誘導的杯狀細胞增生，降低MUCSAC染色陽性細胞數量，減少嗜酸粒細胞浸潤，進而降低氣道炎癥反應水平[19]。而觀察組患者不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，則說明加用選擇性膽堿能受體拮抗劑吸入，對于患者不良反應的發生風險未增加，安全性較好。

綜上所述，噻托溴銨吸入輔助布地奈德/福莫特羅治療重度支氣管哮喘可有效降低急性發作頻率，改善病情控制程度，提高肺部通氣功能，且安全可靠。

[1]陳凌,張建華.Th17細胞的分化調控機制及其在支氣管哮喘呼吸道炎癥中的作用[J].中華實用兒科臨床雜志,2016,31(16): 1275-1277.

[2]莊慧光,王秀川,梁瑞瓊.布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療中重度支氣管哮喘療效分析[J].海南醫學,2016,27(4):621-623.

[3]陳艷霞,陳川碧,周紅艷.孟魯司特在支氣管哮喘中的療效及預防效果觀察[J].海南醫學,2014,25(9):1339-1340

[4]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義診斷治療和管理方案)[S].中華結核和呼吸雜志,2008, 31(3):177-185.

[5]朱元玨,陳文彬.呼吸病學[M].北京:人民衛生出版社,2012: 877-891.

[6]王法霞,賴克方,陳如沖,等.哮喘患者吸入表面激素減量后哮喘癥狀變化與誘導痰嗜酸性粒細胞比例的關系[J/CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2014,7(5):9-12.

[7]徐友文,李婉紅,張亞瓊,等.布地奈德對支氣管哮喘兒童血CKLF-1、IL-4和IFN-γ水平的影響[J].中華全科醫學,2015,13 (6):992-995.

[8]馬錦芳,鄭勁平,曹照龍,等.沙丁胺醇吸入粉霧劑與氣霧劑治療支氣管哮喘的隨機對照多中心研究[J].中國新藥與臨床雜志,2015, 34(2):115-119.

[9]姜洪娟,張玄,遲翔宇,等.糖皮質激素吸入治療對支氣管哮喘患者血清蛋白質組的影響[J].中華結核和呼吸雜志,2014,37(4): 274-278.

[10]蔡文姬,孫曉艷,丁會.孟魯斯特聯合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療老年婦女哮喘的臨床研究[J].中國婦幼保健,2014,29(3): 466-468.

[11]Hojo M,Iikura M,Hirashima J,et al.A comparison of long-term anti-inflammatory effect of two ICS/LABA combination inhalers; fix-dosed maintenance therapy with budesonide/formot-erol and salmeterol,fluticasone[J].Allergol Int,2014,63(1):103-111.

[12]Voshaar T,Kostev K,Rex J,et al.A retrospective database analysis on persistence with inhaled corticosteroid therapy:comparison of two dry powder inhalers during asthma treatment in Germany[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2012,50(4):257-264.

[13]宋娟,姚欣,吳丹丹,等.沙美特羅氟替卡松聯合噻托溴銨吸入對難治性哮喘的療效觀察[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2014, 34(8):1108-1110.

[14]陳嘯洪,張佩紅,李華浚,等.升級治療在支氣管哮喘病情控制中的臨床研究[J].中華全科醫學,2014,12(3):371-373.

[15]葉建華,陳雄,張靜.單用沙美特羅氟替卡松與聯合噻托溴銨治療中重度慢性阻塞性肺病的對比研究[J].海南醫學,2014,25(23): 3455-3457.

[16]Tashkin DP,Chipps BE,Trudo F,et al.Fixed airflow obstruction in asthma:a descriptive study of patient profiles and effect on treatment responses[J].JAsthma,2014,51(6):603-609.

[17]姚添淇,吳瑩瑩,楊小猛,等.過敏性哮喘模型脫敏治療前后小鼠肥大細胞的變化與其細胞因子的檢測[J].中國免疫學雜志,2014,30 (6):779-783.

[18]杜開頤.噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志,2012,20(7): 1118-1119.

[19]Peters SP,Kunselman SJ,Ieitovie N,et al.Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma[J].N Engl J Med,2010,363(18):1715-1726.

Effect of budesonide/formoterol plus tiotropium bromide in the treatment of patients with severe bronchial asthma

ZHENG Ying-wen,DENG Xiao-mei,LIU Fang-lan,ZHONG Yu-lan.Department of Infectious Diseases,the Fourth Affiliated Hospital of Jinan University Medical School/Guangzhou Red Cross Hospital,Guangzhou 510220, Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of budesonide/formoterol plus tiotropium bromide in the treatment of patients with severe bronchial asthma and its influence on pulmonary ventilation function.MethodsForm Jan-uary 2015 to January 2016,80 patients with severe bronchial asthma in our hospital were recruited and divided into control group(n=40)and observation group(n=40),according to random number table,which were treated with budesonide/ formoterol alone and budesonide/formoterol plus tiotropium bromide,respectively,for 6 months.The short-term clinical efficacy,acute attack frequency,Asthma Control Test(ACT)score,and pulmonary ventilation function indexes before and after treatment were compared between the two groups,as well as adverse reactions.ResultsThe total effective rate of the observation group was 95.00%,which was significantly higher than 75.00%in the control group(P＜0.05).The acute attack frequencies after 1,3 and 6 months were(8.09±0.67)times/month,(6.24±0.38)times/month, (2.94±0.31)times/month in the observation group,which showed a gradual downward trend and were lower than(11.78± 1.10)times/month,(9.66±0.85)times/month,(6.56±0.72)times/month in the control group(P＜0.05).After treatment, the ACT score of the observation group was(21.77±5.24),which was significantly higher than(7.27±2.26)before treatment and(14.36±3.18)in the control group(P＜0.05).The percentage of forced expiratory volume in 1 second(FEV1%), forced expiratory volume in 1 second(FEV1),peak expiratory flow(PEF)and peak expiratory flow rate(PEFR)of the observation group after treatment were(90.38±9.50),(3.20±0.84)L and(6.54±0.54)L/s,(7.60±2.13)%,which were significantly better than(61.70±5.80),(2.01±0.48)L,(4.23±0.30)L/s,(34.75±7.99)%before the treatment and(79.87± 8.35),(2.42±0.69)L,(5.70±0.44)L/s,(12.63±3.51)%in the control group,with statistically significant differences(P＜0.05).The incidence of adverse reactions of the observation group was 22.50%,as compared with 15.00%in the control group(P＞0.05).ConclusionBudesonide/formoterol plus tiotropium bromide in the treatment of patients with severe bronchial asthma can efficiently reduce the acute attack frequency,control disease condition,and improve the pulmonary ventilation function,without increasing the adverse reactions.

Tiotropium bromide;Budesonide/formoterol;Bronchial asthma;Severe

R562.2+5

A

1003—6350（2017）05—0736—04

2016-08-26)

鄭穎文。E-mail：mnhfre@163.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.017