IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性Meta分析

賈春麗，楊穎，李志鵬，張瑞麗，劉丹，楊志芳，包永星

(新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830011)

IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性Meta分析

賈春麗，楊穎，李志鵬，張瑞麗，劉丹，楊志芳，包永星

(新疆醫科大學第一附屬醫院腫瘤中心，新疆 烏魯木齊 830011)

目的評價IL-2（白細胞介素-2）聯合順鉑對比順鉑治療惡性胸腔積液的有效性及安全性。方法計算機檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網、維普全文數據庫和萬方數據庫。研究者篩選文獻、提取數據并評價文獻質量，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入16項隨機對照研究、894例患者。Meta分析結果顯示：IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液的有效率、完全緩解率、生活質量改善率明顯高于單獨用順鉑。不良反應中IL-2聯合順鉑發熱發生率高于單獨應用順鉑，而胸痛、消化道反應、骨髓抑制的發生率兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液的療效、生存質量改善均明顯優于單獨用順鉑，僅發熱發生率較單用順鉑高，有一定的臨床推廣應用價值，但須采取一定的措施預防不良反應的發生。

白細胞介素-2；順鉑；惡性胸腔積液；Meta分析

惡性胸腔積液是由惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發惡性腫瘤引起，它的出現提示腫瘤處于晚期，中位生存期為3～12個月[1]。引起惡性胸腔積液的惡性腫瘤依次為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。大量胸腔積液會限制心肺活動，造成呼吸困難、肺不張、肺部感染等癥狀，若不及時、有效治療將嚴重影響患者生存周期及生活質量[2]。胸腔灌注化療藥物可刺激胸膜發生化學性胸膜炎，從而造成胸膜粘連，并且藥物可直接對腫瘤細胞進行殺滅，可反復使用、局部刺激性小、抗腫瘤活性佳的藥物一般作為首選。順鉑是腔內化療常用藥物之一，單用易造成患者胸膜纖維化，產生耐藥[3]。生物免疫治療是近年來新興的一種治療手段，當前將其與化療藥物聯合以期達到提高治療惡性胸腔積液的療效且有效降低毒副作用是國內外研究者都在探索的治療方式。IL-2作為生物免疫抑制劑之一，通過促進CTL細胞、NK細胞和LAK細胞的增殖起到抗腫瘤作用。IL-2注入胸膜腔后產生非特異性炎癥反應，減少液體滲出[4]。目前有諸多關于順鉑聯合IL-2治療惡性胸腔積液的報道，但順鉑聯合IL-2治療惡性胸腔積液療效的相關循證醫學證據尚缺乏。本文納入相關臨床研究進行Meta分析，評價順鉑聯合IL-2治療惡性胸腔積液的有效性及安全性，為臨床該治療方式的運用提供循證證據支持。

1 資料與方法

1.1 研究納入與排除標準 納入標準：(1)研究類型，隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象，經胸部B超、X線片或CT等檢查證實胸腔積液存在；胸腔積液細胞學或胸膜組織活檢獲得病理明確診斷為惡性胸腔積液或胸膜轉移；已被證實有原發腫瘤病灶的存在且預計生存期≥3個月；經檢查血液學、心功能、肝腎功能未見明顯異常，可耐受化療；KPS評分≥60分。(2)干預措施：治療組為IL-2聯合順鉑，單獨應用順鉑為對照組。(3)結局指標：①胸腔積液治療的有效率、完全緩解(CR)率；②生活質量變化(KPS評分改變)；③不良反應的發生率包括發熱、胸痛、胃腸道反應、骨髓抑制等。排除標準：非隨機對照試驗、文獻綜述、個案報道、重復發表或檢出的文獻、數據記錄不完整、動物試驗。

1.2 檢索策略 沒有語言限制地檢索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國知網、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據庫。在英文數據庫檢索時使用的檢索詞為“Interleukin-2”、“IL-2”、“Cisplatin”、“Malignant Pleural Effusion”、“randomized controlled trial”，在中文數據庫檢索時使用的檢索詞為“白細胞介素-2”、“IL-2”、“順鉑”、“惡性胸腔積液”、“隨機”，檢索以主題詞與關鍵詞相結合的方式進行，檢索時限為自建庫至2016年8月。

1.3 文獻篩選、資料提取及文獻評價 由兩名研究者獨立閱讀檢索到的文獻題目及摘要，根據納入及排除標準，選擇符合研究條件的文獻，提取納入文獻的資料并相互核對。若有分歧通過討論解決或征求第3位研究者意見，必要時同文獻作者聯系。提取資料內容主要包括納入研究對象的基線特征、干預措施、結局指標、結果等。文獻質量評價采用Cochrane手冊5.3.0所制定的相關內容進行。

1.4 統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3.0版軟件進行Meta分析。以相對危險度(relative risk，RR)和95%可信區間(confidence interval，CI)來表示離散型變量效應量的大小。各研究間統計學異質性采用χ2檢驗結果分析，檢驗水準為α= 0.1。當I2＜50%同時P＞0.10時，則認為各研究間同質性好，采用固定效應模型對結果進行分析；若I2＞50%且P＜0.10時，認為各研究間具有異質性，對異質性來源進行分析。若為臨床異質性，采用亞組分析，排除上述情況采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、納入研究基本特征及質量評價 按照檢索策略初步檢索到517篇文獻，根據納入與排除標準經篩選后最終納入16項RCT研究[5-20]。研究共包括894例患者，治療組患者354例，對照組患者330例。所納入文獻均為中文文獻且采用隨機對照研究。3項研究采用隨機數字表法對患者進行分組，余研究對分組方法、盲法的采用及分配隱藏未做具體闡述。研究篩選流程如圖(圖1)。納入研究的質量評價，見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 有效率 共納入16項RCT[5-20]、894例患者。根據I2值及數據特征(I2=0，P=0.96)，采用固定效應模型進行分析，結果示IL-2聯合順鉑的有效率明顯高于單獨應用順鉑，差異有統計學意義[RR=1.47，95% CI(1.34，1.61)，P＜0.000 01]，見圖2。

2.2.2 完全緩解率 共有16項研究[5-20]、894例患者報道了完全緩解率。未發現各研究間有統計學異質性(I2=0，P=1.00)，固定效應模型分析結果顯示IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液的完全緩解率明顯較對照組高，差異有統計學意義[RR=1.89，95%CI(1.56，2.28)，P＜0.000 01]，見圖3。

2.2.3 生活質量改善 4項RCT報道了生活質量改善狀況[9，11，18，20]。固定效應模型(I2=16%，P=0.31) Meta分析結果顯示，治療組生活質量改善率明顯高于單藥順鉑組，差異有統計學意義[RR=1.26，95%CI (1.10，1.44)，P=0.000 9]，見圖4。

圖1 文獻篩選過程

表1 納入研究的基本特征

圖2 IL-2聯合順鉑對比順鉑治療惡性胸腔積液的有效率Meta分析

圖3 IL-2聯合順鉑對比順鉑治療惡性胸腔積液完全緩解率Meta分析

圖4 IL-2聯合順鉑對比順鉑治療惡性胸腔積液生活質量改善率Meta分析

2.2.4 不良反應發生率

2.2.4.1 發熱發生率 共納入RCT[6-7，9，11-17，19-20]12項。采用固定效應模型(I2=5%，P=0.39)分析結果顯示，IL-2聯合順鉑的發熱發生率較單用順鉑高，差異有統計學意義[RR=1.36，95%CI(1.02，1.8)，P= 0.04]，見表3。

2.2.4.2 胸痛發生率 共納入9項RCT[7，9，12，14-17，19-20]。固定效應模型(I2=0，P=0.95)Meta分析結果發現兩組胸痛發生率差異無統計學意義[RR=1.07，95%CI(0.76， 1.50)，P=0.70]，見表3。

2.2.4.3 消化道不良反應發生率 納入15項RCT[5-9，11-20]。固定效應模型(I2=0，P=0.94)分析發現胃腸道反應發生率在兩組中的差異無統計學意義[RR= 0.89，95%CI(0.71，1.13)，P=0.34]，見表3。

2.2.4.4 骨髓抑制發生率 共納入9項 RCT[7-9，11，15-17，19-20]。固定效應模型(I2=0，P=0.99)分析提示兩組的骨髓抑制發生率差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI(0.69，1.28)，P=0.70]，見表3。

表3 IL-2聯合順鉑對比順鉑治療惡性胸腔積液安全性比較

3 討 論

惡性胸腔積液發病率為500～700/1 000 000，與肺癌的發病率相似[4]。隨著腫瘤患者生存周期的延長，治療胸腔積液的帶來的醫療負擔將不斷增加，因而尋找一種有效的治療方法是十分必要的。目前惡性胸腔積液的治療方法有全身化療、單純胸腔穿刺置管引流、手術治療、胸膜固定、胸腔內局部灌注藥物。其中化療藥物、生物免疫制劑、中藥是胸腔內灌注的主要藥物選擇。

順鉑屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，是目前臨床常用的治療惡性胸腔積液的化療藥物之一。順鉑具有滲透性高、作用強、抗瘤譜廣及對骨髓抑制作用相對較輕等諸多優點。胸腔灌注順鉑藥物濃度峰值，達峰時間均明顯較血漿提高，副作用進一步減輕。國內有研究發現胸腔單藥注射順鉑治療惡性胸腔積液的有效率可達50%～60%[21]。機體的免疫調節和反應是一個復雜的系統，IL-2是參與該系統調節的重要的淋巴因子之一，生物學活性廣泛。CD4+T細胞和CD8+T細胞活化后產生IL-2，IL-2通過促進活化B細胞增殖，調節T細胞亞群的生長，從而刺激全身或局部的免疫應答，增強組織的免疫功能，發揮抗腫瘤效應[22]。

本研究共納入16項隨機對照研究，Meta分析結果顯示：IL-2聯合順鉑治療惡性胸腔積液與單用順鉑相比，治療有效率、完全緩解率、治療后生活質量改善(KPS)均優于單用順鉑，差異有統計學意義。發熱發生率較單用順鉑高，而胸痛、胃腸道反應、骨髓抑制發生率兩組比較差異無統計學意義。順鉑與IL-2聯合應用，可充分發揮各自的優勢，治療有效率更高，同時提高機體的免疫功能，但需要預防不良反應的發生。

本研究未發現IL-2與順鉑聯合使用治療惡性胸腔積液可降低治療不良反應的證據。所納入研究均采用隨機對照實驗，數據記錄完整。但存在以下不足：納入研究未報道不同干預措施對不同年齡、性別的不同治療反應；僅有4項研究對生活質量改善率進行了報道；其中2項研究交代采用了隨機數字表法進行患者分組；所有研究未提及是否采用了分配隱藏及盲法。有待于后續的研究進一步完善。

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Efficacy and safety of IL-2 combined with cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion:a meta-analysis

JIA Chun-li,YANG Ying,LI Zhi-peng,ZHANG Rui-li,LIU Dan,YANG Zhi-fang,BAO Yong-xing. Cancer Center,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,Xinjiang,CHINA

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of interleukin(IL-2)combined with cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion.MethodsA computer-based retrieval were made in Pubmed,The Cochrane Library,Web of Science,Embase,CNKI,VIP,and Wanfang database.We screened the literature,extracted data and evaluated the quality of literature.A meta-analysis was undertaken by RevMan 5.3.ResultsA total of 16 randomized controlled trials with 894 patients were included.IL-2 combined with cisplatin was higher than cisplatin for treating malignant pleural effusion in the aspects of the response rate,complete response rate,the life quality improvement and fever occurrence rate.IL-2 combined with cisplatin didn’t increase the incidence rates of pectoralgia,myelosuppression,gastrointestinal(P＞0.05).ConclusionIL-2 combined with cisplatin can significantly improve the therapeutic effect and the quality of life in patients with malignant pleural effusion than cisplatin,but with higher incidence of fever.It has some clinical application value,but certain measures must be taken to prevent the occurrence of adverse reactions.

Interleukin(IL-2);Cisplatin;Malignant pleural effusion;Meta analysis

R730.6

A

1003—6350（2017）05—0839—05

2016-10-08)

國家自然科學基金（編號：8156031188）

包永星。E-mail：baoyx@vip.sina.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.05.054