基于轉化醫學的中醫藥防治缺血性腦血管病研究

孟勝喜，霍清萍

基于轉化醫學的中醫藥防治缺血性腦血管病研究

孟勝喜，霍清萍

中醫藥防治缺血性腦血管病(iCVD)具有自身的特色和優勢。在轉化醫學的理念下，將實驗室研究結果與臨床研究實踐緊密結合起來，將中醫藥防治ICVD從單純的臨床經驗積累轉化到理論升華，再回歸指導臨床，促進其基礎研究與臨床應用的雙向轉化，將會大大推動中醫藥防治ICVD研究的發展，最終更好地服務于ICVD病人。

缺血性腦血管病；轉化醫學；中醫藥；穩消方

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease，ICVD)是由于腦局部血液循環障礙導致神經功能缺失的一組疾病的總稱，它具有發病率高、致殘率高、死亡率高、復發率高和并發癥多等諸多特點，已經嚴重危害了人類的健康和生活[1]。轉化醫學作為一種科學研究和管理體系，具有雙向、開放、循環的特征，它將基礎研究和臨床應用連接成雙向轉化通道，即從基礎研究成果轉化為臨床應用，從臨床問題出發凝練出科學問題、在實驗室研究出解決問題的方法再應用于臨床。其實質為“bench to bedside”與“bench to bedside”的雙向過程[2]。

中醫藥在防治ICVD方面發揮著越來越重要的作用，但是目前該方面研究多以經驗醫學為主，而涉及作用機制、評價體系等方面的研究還相對薄弱，這已經成為ICVD的中醫藥現代研究發展的嚴重障礙。因而，筆者認為，轉化醫學為中醫藥防治ICVD提供了新的契機，是開啟提高ICVD療效之門的一把金鑰匙。

1 ICVD中醫病機研究與轉化醫學

1.1 痰瘀是ICVD的病機關鍵 本課題組基于中醫理論，經過長期的臨床實踐，根據ICVD的發病特點，并對ICVD相關的大量文獻進行研究和分析，結合臨證體會，提出了ICVD的基本病機是痰瘀互結，阻于腦絡，其病理多屬本虛標實、上盛下虛。其本是肝腎虧虛，其標是風火相煽。急性期是以標實為主，恢復期和后遺癥期則是以本虛為主。本課題組進一步提出：①ICVD的病機基礎為痰蒙清竅。早在《素問·通評虛實論》就已記載：“仆擊，偏枯……肥貴人膏粱之疾也”。形體肥胖的人多痰，痰濁壅滯于脈絡，導致本病的發生。②ICVD的病機核心為瘀血阻絡。《素問·生氣通天論》闡述：“陽氣者，大怒則形氣絕而血苑于上，使人薄厥。”朱丹溪提出，本病半身不遂“在左屬死血少血”。《血證論》論述：“化其瘀滯則偏枯疾廢自愈也”。王清任提出：“凡遇是證，必細心研究，審氣血之榮枯，辨經絡之通滯。”陽氣虛弱，無力行血，血行遲緩，日久而化瘀，瘀血阻滯于腦絡，神明不清，從而導致昏仆或昏不知人；瘀血阻滯于經脈，筋骨肌肉失其濡養，則出現偏枯、麻木不仁。③ICVD的病機關鍵為痰瘀互結。痰瘀同源、痰瘀同性、痰瘀互生。痰久生瘀，瘀血影響水液代謝，水濕停滯則為痰濁，痰瘀相互影響，痰瘀互結，脈絡阻滯，導致了ICVD的發生[3-4]。

1.2 腎虛為ICVD之本 《內經》中早已提到：“內虛邪中”。《素問·脈解篇》也提出：“內奪而厥，則為喑扉，此腎虛也”。《靈樞·刺節真邪篇》闡述：“虛邪偏客于身半，其入深，內居營衛，營衛稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發為偏枯”。《諸病源候論·風病諸候上·偏風候》認為正氣不足，感受風邪，經脈閉阻，瘀塞不通，氣血不暢，筋脈失養而致本病。《太平圣惠方·卷第二十·治癱緩風諸方》提出：“肝腎久虛，氣血不足，膝理疏泄，風邪易侵”。由此看來，本病的發生與真氣不足及腎虛密切相關。后來，劉河間認為“腎水虛衰”是其根本病因。朱丹溪本病提出其主要病因為“精血衰少，水不涵木”。張景岳認為本病的根本原因為“內傷積損”。葉天士提出，水不涵木，肝陽上亢，陽氣失制，亢盛生風，從而導致本病。現代醫家也認為其本虛是腎虛氣弱。腎虛精不足，無力生髓充腦，腦髓失充，腦之生理功能無法發揮，導致本病[5]。根據以上分析，結合臨床實踐及相關文獻佐證，本課題組認為腎虛是ICVD之本。中老年人多發本病，中年以后，元氣漸衰，五臟失去榮養，腎氣虛弱，精水逐漸干涸，髓海日漸空虛，虛火上擾于腦，腦的之氣街渾濁不暢，腦絡失卻濡養而萎縮，腦絡血澀瘀阻，導致本病的發生。辨清疾病本質，同時辨證結合辨病，治病結合防病，三因治宜、視具體病情而分析，從而才能達到滿意的療效[6]。

“審察病機，無失氣宜”是臨床療效“桴鼓相應”的關鍵。“機者，要也，變也，病變所由出也”。因此，準確認識ICVD的病機是中醫藥防治該病的基礎。本課題組以中醫理論為指導，通過大量文獻研究，結合臨床實踐，認為“痰瘀是ICVD的病機關鍵”及“腎虛為ICVD之本”。之后，本課題組將方劑作為測量工具進行了多項基礎研究，通過療效來驗證病機及治法，研究結果不僅驗證了我們的觀點，而且還為臨床研究提供理論依據。兩者相互轉化，相得益彰。

2 治療ICVD的中藥復方研究與轉化醫學

根據轉化醫學理念，目前中醫藥工作者認真總結中醫藥治療ICVD的臨床經驗，把中藥復方作為研究載體，對ICVD療效確定的中藥復方進行研究，然而再通過動物模型對這些中藥復方進行驗證和深入研究，篩選出其可能的作用靶點，闡明其潛在的作用機制，從而再應用于臨床，進一步驗證其作用及其機制，最終將作用機制清晰、療效肯定的中藥復方進行臨床推廣，從而使ICVD病人獲益。以下列舉幾個具有代表性的基于轉化醫學治療ICVD中藥復方的研究。

2.1 穩消方、穩消Ⅱ號方和穩消Ⅲ號方 本課題組霍清萍教授以中醫理論為指導，結合其豐富的臨證經驗，針對ICVD發病特點，認為本病具有“腎精虧虛為本，血脈痹阻為標”之病機特點，主張“補腎益髓、化瘀通絡”，從而在自己的臨床驗方“穩消方”的基礎上進一步創立了穩消Ⅱ號方和穩消Ⅲ號方。為了更好地應用以上驗方，從實驗室到臨床均進行了系統的研究。首先通過兔頸動脈粥樣硬化模型的動物實驗研究，證實了穩消方能夠抑制白介素-6(IL-6)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達，可以防治和穩定動脈粥樣硬化斑塊，且具有一定的量效關系[7-8]。隨后，在臨床中進一步研究發現，該方可以抑制ICAM-1、MCP-1、VCAM-1等炎癥因子表達，改善脂質代謝，降低踝臂指數，降低全血黏度及纖維蛋白原水平，不僅對ICVD有明確的臨床療效，還可以有效地干預頸動脈粥樣硬化不穩定斑塊的發生、發展，減少心腦血管不良事件的發生[9-11]。穩消Ⅲ號方聯合馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓也有非常顯著的臨床療效，且安全性較高[12]。

目前，本課題組正在開展上海市科委課題項目、上海市衛計委課題項目等多項臨床研究課題，對穩消Ⅲ號方防治腦小血管病進行了多中心、隨機、雙盲、對照研究。我們正在按照轉化醫學理念，將動物實驗研究成果和臨床研究有效結合，以驗證、探討和明確穩消方、穩消Ⅱ方及穩消Ⅲ方治療ICVD的作用及其作用機制，加快實驗研究成果的臨床轉化，從而可能為ICVD病人提供更優化的防治方法和策略。

2.2 恒清湯 本課題組在長期的臨床實踐中發現，中藥復方恒清湯對椎-基底動脈供血不足性(VBI)眩暈病人有明確的療效。它可以降低病人的眩暈癥狀積分、歐洲眩暈量表及國際DHI眩暈障礙量表分值，提高VBI眩暈病人椎動脈(VA)和基底動脈(BA)血流，降低總膽固醇(TC)，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，降低動脈硬化指數(ASI)，從而改善VBI眩暈病人椎-基底動脈供血不足，降低動脈硬化指數，抗動脈粥樣硬化，改善病人癥狀。相關的實驗和臨床研究成果也即將發表。目前正在進行相關的動物實驗和藥理機制分析，進一步探討該方的作用機制。以期按照轉化醫學理念，從臨床-實驗-臨床途徑，將實驗研究與臨床研究緊密結合起來，并進行有效的轉化，最終服務于臨床。

2.3 補陽還五湯 補陽還五湯出自《醫林改錯》，是治療中風的名方，來源于臨床實踐。近些年，醫學工作者圍繞補陽還五湯治療ICVD做了大量的基礎研究。例如，補陽還五湯可以上調局灶性腦缺血模型(MCAO)大鼠的血管生成素-1(Ang-1)mRNA表達，促進Ang-1蛋白的表達，從而促進了腦缺血區域的血管再生，加快了神經功能障礙的恢復，降低腦梗死體積[13]。補陽還五湯復方顆粒可以降低腦缺血模型大鼠異常升高的血小板因子-4、β-血栓球蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6的含量，改善血液流變學相關指標，降低血小板總數及血漿纖維蛋白原含量，降低白細胞及中性粒細胞計數，從而對腦缺血具有治療作用[14]。補陽還五湯下調糖原合成酶激酶-3β mRNA過表達及抑制CD63表達有關，對腦缺血再灌注大鼠具有保護作用[15]。代謝組學研究發現，補陽還五湯對局灶性腦缺血模型有顯著的神經保護作用，作用機制可能和調節內源性代謝物變化有關[16]。補陽還五湯的臨床研究也有許多發現：補陽還五湯可以改善瘀血阻絡型腦梗死恢復期的肢體功能[17]，抑制血小板凝聚、擴張腦血管、增加腦血流量、改善微循環及血液黏滯性、耐缺氧和抗疲勞，提高免疫力，對腦卒中急性期、恢復期病人療效顯著[18]。補陽還五湯經過藥理基礎研究、制備工藝改良，目前已經有湯劑、散劑、顆粒等不同劑型，可以更好地服務于臨床。

由此可以看出，補陽還五湯源于臨床實踐，發掘于經典醫籍文獻，其機制闡明于基礎實驗研究，最終又應用于現代臨床，使ICVD病人獲益。

2.4 腦心通膠囊 腦心通膠囊是在“腦心同治”“供血不足乃萬病之源”理論基礎上研制而成，其基礎研究已經有了很多發現。例如，腦心通膠囊對大鼠腦梗死有具有很好的治療作用，它可以降低MCAO大鼠腦組織的水道蛋白4、TNF-α、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)和核因子κB(NF-κB)mRNA水平，以及降低腦梗死組織周圍TNF-α、MMP-9和NF-κB的蛋白表達量，減輕缺血后腦組織的炎癥反應，保護腦組織，改善大鼠缺血后的神經功能缺損程度，減輕腦水腫程度，以減輕腦損傷[19]。它還可以減少腦缺血再灌注損傷后細胞外Ca2+進入細胞內，防止細胞內Ca2+超載損傷，保護腦組織及神經細胞[20]。它也可以降低血腦屏障通透性，改善腦缺血再灌注損傷和腦水腫程度，其機制可能與抗氧化應激和上調occludin、claudin-5 表達有關[21]。血清蛋白組學研究發現，腦心通膠囊給藥組與對照組(生理鹽水)的血清蛋白表達有明顯差異，其差異蛋白的主要作用靶位為內皮細胞、炎癥細胞及血小板等，這表明腦心通膠囊在一定程度上可以改善ICVD[22]。進一步結合臨床研究發現，腦心通膠囊可以顯著增加腦梗死病人的腦血流量，有助于損傷神經功能的恢復，而升高一氧化氮合酶(NOS)活性和NO表達可能是其主要作用機制[23]。它還可以改善急性腦梗死病人神經功能缺損的情況，并能減輕炎癥反應，降低急性腦梗死病人的血漿脂蛋白磷酯酶A2水平，在腦梗死治療方面具有良好的效果[24]。

腦心通膠囊基于中醫 “腦心同治”理論，源于臨床實踐，通過基礎實驗闡明其作用機制，反過來再運用到臨床中，這也充分體現了轉化醫學的理念和精髓。

2.5 松齡血脈康膠囊 松齡血脈康膠囊起源于“血脈同治”的理論。圍繞松齡血脈康膠囊治療ICVD的療效及作用機制的實驗研究比較多。例如，松齡血脈康膠囊可顯著延長小鼠致癱、致死時間，提高體外凝血時間及小鼠存活率，并顯著延長腦缺血小鼠的存活時間[25]；松齡血脈康預處理可以顯著抑制腦缺血再灌注大鼠腦組織和血清IL-6的表達，減輕神經功能缺損，降低腦組織水含量，縮小梗死體積[26]；松齡血脈康可明顯降低實驗鼠的血液黏度，可減少局灶性腦缺血再灌注時對大腦的損害[27]。進一步結合臨床研究發現，其具有抗炎、抗氧化應激損傷、促進血液循環的作用，可以有效促進神經功能恢復，提高病人生活質量[28]；其可以明顯改善中醫證候，對于肝陽上亢型腦梗死急性期病人具有較好療效[29]；它可以顯著改善腦梗死病人神經功能，減少腦梗死病人的再次發病，延長再次發病的間隔期[30]。

該藥物基于“血脈同治”的理論，最初曾以湯劑運用于臨床，療效確切，后來圍繞藥理研究、制備工藝等進行了系統研究，從而研發出療效顯著、作用機制清晰、規格標準、質量穩定、服用方便的劑型，進一步推廣到臨床應用。其研究遵循著從臨床到基礎，然后再從基礎回歸到臨床的路徑，即轉化醫學的雙向研究，這也充分體現了轉化醫學理念在中醫藥治療ICVD中運用。

3 小 結

當前，ICVD正嚴重威脅著人類的生命健康，其診治已經成為臨床十分棘手的問題，西醫尚缺乏有效的治療方法，而中醫藥具有多組分、多靶點、非線性的綜合作用特點，而多靶點、多組分治療已成為多因素復雜性疾病(如腦病)防治的發展方向[31]。轉化醫學可以將基礎研究成果向臨床應用有效轉化以及臨床應用問題向基礎研究及時、有效、快速反饋，從而建立起高效的疾病診療新模式。因而這很有可能成為中醫藥防治ICVD的突破口。

以中醫藥理論為基石，借鑒轉化醫學理念，將中醫藥防治ICVD從單純的臨床經驗積累轉化到理論升華，再回歸指導臨床，促進其基礎研究與臨床應用的雙向轉化，這將會大大推動中醫藥防治ICVD研究的發展。同時，以ICVD病人為中心，以臨床研究為基礎，按照雙向研究的轉化醫學模式，以科技創新為動力，產學研相結合，從而可以更好地把中醫藥轉化為臨床應用的成果，加快中醫藥產業化，最終更好地服務于ICVD病人，使其獲益。

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(本文編輯郭懷印)

Prevention and Treatment of Ischemic Cerebrovascular Disease with Traditional Chinese Medicine Based on Translational Medicine

Meng Shengxi，Huo Qingping

Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital，Shanghai，200233，China Corresponding Author：Huo Qingping

It owns its characteristics and advantages to prevent and treat ischemic cerebrovascular disease (ICVD) with traditional Chinese medicine (TCM) under the concept of translational medicine.It will promot the two-way transformation of the basic research and clinical application，promote the development of prevention and treatment of ICVD research with TCM to better serve ICVD patients by combining the laboratory research results with clinical practice，and to take prevention and treatment of ICVD with TCM from simple accumulation of clinical experience to a theory of sublimation，and then return to guide clinical.

ischemic cerebrovascular disease；translational medicine；traditional Chinese medicine；Wenxiao prescription

上海市科委中醫類引導項目(No.15401933300)；上海市衛計委項目(No.YSNXD-YL-YSZK013)

上海交通大學附屬第六人民醫院(上海 200233)

霍清萍，E-mail：huoqingping005@163.com

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.04.012

1672-1349(2017)04-0432-03

2016-10-29)

引用信息：孟勝喜，霍清萍.基于轉化醫學的中醫藥防治缺血性腦血管病研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(4)：432-435.