應對生物藥開發中的挑戰

文/ Stefan Schlack

應對生物藥開發中的挑戰

文/ Stefan Schlack

生物制藥行業的競爭變得越來越激烈，但同時也正享受著其取得的巨大成功——生物藥收入已占全球藥品收入的1/5，其增長率是大多數傳統化學合成藥品增長率的兩倍。很多生物藥名列最暢銷藥品榜，一些藥品已經成為重磅藥物。伴隨著投資資金的流入，生物技術股票已然跑贏大盤。

2 015年9月Sandoz推出首個美國FDA批準在美國境內使用的生物仿制藥Zarxio( fi lgrastim-sndz)1。來自生物仿制藥的競爭壓力已然到來，這迫使生物制藥企業尋求最優的工藝，以獲得最高的效率和最低的成本。圖1顯示了Evaluate Pharma 2016年的分析數據(www.evaluategroup. com),并且展示了目前制藥行業的競爭程度，處于III期臨床開發中的藥物，有一半以上需要與至少一個同類產品競爭。業內人士預計，III期臨床開發中的藥品約1/4需要與三種以上同類產品爭奪市場份額。藥品開發者必須獲得更高的效價和更優的工藝，才有可能在這個競爭日益激烈的環境中勝出。

生物制藥企業對于更高生產效率的需求進一步加劇了其所面臨的挑戰。發現靶標分子、保護知識產權、將產品推向市場惠及廣大患者，每一個環節都是一場激烈的競賽。在這場競賽中，生物制藥企業必須對抗其對手，任何失敗都將對藥物開發項目的成功產生巨大影響，在這種環境下開發最優的生物工藝則使挑戰變得更加復雜。

圖1 III期藥物開發階段的激烈競爭

產品最先進入市場、具有最大治療優勢的制藥企業將占有最大的市場份額(見圖2)。他們需要為其產品開發一個引人注目的策略，滿足所有股東的需求。對于第二個進入市場的企業，其平均收益為第一家企業的88%；而第三個進入市場的企業，預計僅能獲得第一家企業一半的收益。

如果制藥企業提前推出候選藥物，其在整個藥品生命周期內所獲得的額外收益在圖3中顯示。該收入不包括額外銷售月份的收入，但構成了產品整個生命期所獲得的商業利益。在有五家競爭企業的最激烈競爭情況下，僅縮短一個月的開發時間就能帶來額外4 400萬歐元的收入。生物藥開發時間縮短4個月則可產生1.74億歐元的額外收入。

為解決加速進入臨床的需求，生物制藥企業可能不得不改變傳統做法，以加速藥品商業化進程。他們會尋求比自身更具效率、效能的外包服務機構，從而加快生物藥品的整個開發過程。生物制藥企業自身不再需要進行細胞系或分析方法的開發。通過外包給能夠提供“現成”服務的公司，可在不增加員工數量的情況下加速開發進程。同類生物藥品的平臺生產方法能夠縮短工藝開發時間。高通量的篩選工具也已被廣泛應用，幫助企業掌握最優的平臺工藝參數。這可以縮短數周開發時間。

質量源于設計(QbD)理念的應用以及對工藝穩健性的關注，使得整個生物制藥行業受益匪淺，它確保了良好的產品質量以及卓越的生產運營。然而，本文作者認為，穩定可靠且研究透徹的工藝更有可能在首次規模放大時就獲得成功，避免使項目延誤數月的重復工作。定義工藝的設計空間將有助于生物藥品在全球生產網絡中的轉移。這種網絡必須是非常靈活的，可用于生產系列藥品，并且可以應對需求的高峰和低谷。

幸運的是，穩定可靠且高度受控的生物制造工藝不再依賴于資本密集的不銹鋼生產設施。一次性使用技術已發展成熟，被廣泛用于穩定可靠的商業化生產工藝。一次性使用技術的應用可以縮短時間，顯著降低設計、建造及調試生產設施的成本。同時，如果產品臨床試驗失敗，或者因競爭者率先占領市場而造成商業失敗，那么低成本的設施投入則具有更低的資金風險。

圖2 占有的市場份額與時間(進入市場)及治療優勢的關系；除第一個推出的/最佳的藥物外，其他藥物所占市場份額有限

圖3 通過提前商業化在藥品生命期內獲得的額外收入(以百萬歐元計)

圖4 2008～2013年上市藥物的預估銷售額峰值(按上市年份)

另一方面，如果市場需求超出了預期，比如企業發現藥品具有新的適應癥或在其它國家取得了上市批準，一次性使用技術將有助于企業在全球范圍內建造可復制的生產設施，快速實現工藝轉移和產能擴張。而在過去，企業僅依賴于專用的不銹鋼設施，很容易導致生產瓶頸的出現。

圖5 主要生物制藥公司的本地化生產趨勢(選例*)

及時引入穩定可靠且靈活的生產平臺。近幾年賽多利斯的行業分析預測，對于生物制藥行業的領導者，自適應的全球生物制造能力將具有戰略性作用。生物藥的特異性以及日益激烈的市場競爭正在降低新藥預估銷售額的峰值。投資者發現識別出生物重磅藥物并使之商業化非常困難。

圖4顯示了2008年至2013年間藥品預估銷售額峰值降低的趨勢。企業在藥品生命期內連續擴展多個目標適應癥的策略，也使得藥品達到銷售額峰值所需的時間增加。

為維持其增長軌跡，投資者必須有足夠的候選產品管線，并能有效對其進行管理。這些產品管線越來越多樣化，增加了管理的復雜性。通過將靈活性引入全球生產設施中，生物制藥企業可以對不確定性進行管理，并且防范針對小眾病群的、多樣的藥物候選管線所帶來的風險。

靈活的生產能力可以使生物制藥企業根據其收集的臨床表現數據來更改運營方法。這使其能夠根據臨床試驗數據來調整藥品每年的生產數量。生產的靈活性讓運營經理可以更容易地作出決定——是否擴建全球生產設施，是否進入不同地區快速增長的市場。政府要求本地生產，以此作為批準上市的前提條件；或者通過高額進口稅收限制海外生產。生物藥品的本地生產對生產者通常是有利的，因為其簡化了供應鏈。

圖5顯示了近年來生物制藥行業擴大的生產能力及其擴展的地理范圍。通過全球生產網絡有效地進行工藝轉移，這將成為企業必須掌握的核心能力。幸運的是，伴隨著眾多數字化技術在其他行業的應用，這些技術也同樣使生物制造工藝發生著變革。先進的過程分析技術幫助工藝工程師建立生物工藝運行的數字指紋圖譜，并可以與新設施的指紋圖譜進行比對，從而對工藝轉移進行干預，確保所有地點的產品質量屬性相匹配。

生物制藥行業通過提高運行效率和縮短產品開發時間來應對逐漸升級的競爭。為實施其增長策略，各公司將需要靈活的全球運行系統，以便對市場需求中的不確定性因素作出反應。本文作者預計生物制藥企業將面臨日益復雜的全球供應鏈，必須通過專注于質量及技術的穩健性、提供長期供應保證、以及改善產品遞送效率，來對變化中的市場動態作出反應。供應商必須完全具備遞送產品/服務以及為全球客戶提供支持的能力。所有這些領域的創新將有助于該行業繼續成長，即使其已經較為成熟。

1. Peters RC. Framing Biopharma Success in 2016: Corporate Restructuring, Regulatory Initiatives, and Biosimilars Will Shape Biopharma Development in 2016. BioPharm Int. 29(1) 2016: 8–11.

本文作者系Sartorius Stedim Biotech 公司市場與產品管理高級副總裁。