奧貝膽酸的合成

糜佳晨

（嘉興富特吉生物科技有限公司，浙江嘉興 314006）

奧貝膽酸的合成

糜佳晨

（嘉興富特吉生物科技有限公司，浙江嘉興 314006）

以鵝去氧膽酸為起始原料，經(jīng)選擇性氧化，酯化，三甲基氯硅烷形成烯醇硅醚，與乙醛經(jīng)向山羥醛縮合，再經(jīng)氫化還原，水解，選擇性還原反應(yīng)制得奧貝膽酸，總收率為25.9%，結(jié)構(gòu)用1H-NMR確認(rèn)。該法操作簡(jiǎn)便，試劑廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

奧貝膽酸；鵝去氧膽酸；肝硬化；合成

奧貝膽酸（obeticholic acid，1）是由美國(guó)Intercept制藥公司研制的用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的一種新藥，并于2016年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，這是時(shí)隔近20年來第二個(gè)用于治療該疾病的藥物，F(xiàn)DA 在審批該藥時(shí)采用了加速評(píng)審程序，同時(shí)授予其孤兒藥地位。1是一種強(qiáng)效的法尼醇X受體激動(dòng)劑，用于調(diào)節(jié)膽汁酸的水平，適用于對(duì)熊去氧膽酸（UCDA）反應(yīng)不足的患者[1-5]。

1的合成目前主要問題在于乙基化這一步副反應(yīng)過多，產(chǎn)率過低，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道收率只有37%，同時(shí)還用到了對(duì)人體致癌的六甲基磷酰三胺（HMPa）[6]。本文參考了相關(guān)文獻(xiàn)[7-8]，提出了采用鵝去氧膽酸為起始原料，經(jīng)過選擇性氧化制得3，酯化合成4，與三甲基氯硅烷形成烯醇硅醚5，和乙醛經(jīng)向山羥醛縮合得到6，再經(jīng)過催化加氫水解制得8，最后用硼氫化鈉選擇性還原得到1，總收率為25.9%。本法操作簡(jiǎn)便，試劑廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。合成線路如下：

1 試驗(yàn)部分

1.1 3α-羥基-7-酮-5β-膽甾烷-24-酸（3）

將2（5.0g，12.74mmol）溶于丙酮/水（3/1）50ml中，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺（NBS）（3.40g，19.11mmol），避光，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)顯示反應(yīng)完全，加入飽和亞硫酸鈉30ml以防止進(jìn)一步氧化，減壓蒸除溶劑，當(dāng)有白色固體生成時(shí)立刻停止，將乳濁液傾入水中，靜止析晶，抽濾，干燥后得白色固體3（4.47g，89.9%）。……