非選擇性COX抑制劑吲哚美辛預(yù)防髖臼骨折術(shù)后異位骨化

王立江，郭凱，王哲，汪兆文，李忠，孟憲卿

河北省衡水市第四人民醫(yī)院，河北衡水 053000

異位骨化（heterotopic ossification,HO）于1883年由Reidel首先描述，是指關(guān)節(jié)周圍骨化或關(guān)節(jié)周圍新骨形成，一般認(rèn)為各類創(chuàng)傷，炎癥，神經(jīng)損傷及腫瘤等因素造成多能間質(zhì)細(xì)胞或類成纖維細(xì)胞分化為成骨前體細(xì)胞或成骨細(xì)胞，引起骨化。髖臼骨折和人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者易發(fā)生異位骨化，Moed等[1]報(bào)道，髖臼骨折術(shù)后未進(jìn)行預(yù)防性治療患者異位骨化的發(fā)生率最高達(dá)90%，其中嚴(yán)重異位骨化的發(fā)生率可達(dá)50%。作為非選擇性COX抑制劑的吲哚美辛已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)防人工髖關(guān)節(jié)置換和髖臼骨折術(shù)后HO形成最有效的藥物[2]。該研究探討吲哚美辛預(yù)防髖臼骨折術(shù)后異位骨化的臨床效果選取2011年5月—2015年3月46例患者及2008年6月—2011年5月42例患者為研究對象進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

實(shí)驗(yàn)組：2011年5月—2015年3月采用Kocher-Langenbeck入路手術(shù)治療的46例髖臼骨折患者術(shù)后給予口服吲哚美辛治療，其中男42例，女4例；左側(cè)26例，右側(cè)20例。年齡20～58歲，平均35.8歲。髖臼骨折分型：后壁骨折35例，橫斷伴后壁骨折5例，后柱伴后壁4例，橫斷骨折1例，雙柱骨折1例。合并傷：髖關(guān)節(jié)后脫位28例，四肢骨折25例，閉合性顱腦損傷6例，閉合性胸腹部損傷6例。受傷距手術(shù)時(shí)間5～14 d，平均 9.5 d。

對照組：2008年6月—2011年5月采用Kocher-Langenbeck入路手術(shù)治療術(shù)后未服用吲哚美辛的髖臼骨折患者42例，其中男39例，女3例；左側(cè)23例，右側(cè)19例。年齡18～60歲，平均37.8歲。髖臼骨折分型：后壁骨折30例，橫斷伴后壁骨折4例，后柱伴后壁3例，橫斷骨折3例，雙柱骨折2例。合并傷：髖關(guān)節(jié)后脫位25例，四肢骨折20例，閉合性顱腦損傷6例，閉合性胸腹部損傷7例。受傷距手術(shù)時(shí)間4～15 d，平均10.2 d。兩組年齡，受傷側(cè)別，合并傷情況及受傷距手術(shù)時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行比較。

1.2 治療方法

實(shí)驗(yàn)組46例和對照組42例均采用Kocher-Langenbeck(K-L)入路，其中實(shí)驗(yàn)組1例和對照組2例采用前后聯(lián)合入路。兩組術(shù)中均采用鋼板結(jié)合螺釘?shù)墓潭ǚ绞健Ｐg(shù)后予抗生素48 h，引流管留置48 h，術(shù)后即開始功能鍛煉。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第1天開始口服吲哚美辛（批號：國藥準(zhǔn)字 20090501，規(guī)格：25 mgx）治療，25 mg/次，3次/d，持續(xù)4周。對照組不采取任何預(yù)防異位骨化的藥物及其他方式治療。

1.3 療效評價(jià)指標(biāo)

術(shù)后4周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月及隨診結(jié)束對患者行X線檢查，包括：雙髖正位、閉孔斜位和髂骨斜位片，觀察HO發(fā)生情況并根據(jù)Brooker分級法[3]對HO的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級并統(tǒng)計(jì)其發(fā)生率。按照Harris評分標(biāo)準(zhǔn)[4]評價(jià)髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況，并對優(yōu)良率進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，兩組HO發(fā)生率和髖關(guān)節(jié)功能優(yōu)良率等計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，比較均采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組均獲8～28個(gè)月（平均16個(gè)月）隨訪。10例發(fā)生HO，Brooker分型：Ⅰ度6例，Ⅱ度4例，無嚴(yán)重HO(Ⅲ，Ⅳ度）；HO發(fā)生率21.7%。Harris評分：優(yōu)28例，良14例，可4例；優(yōu)良率91.3%。對照組均獲6～36個(gè)月（平均24個(gè)月）隨訪。22例發(fā)生HO，Brooker分型：Ⅰ度7例，Ⅱ度5例，Ⅲ度6例，Ⅳ度4例；HO發(fā)生率52.4%，嚴(yán)重HO發(fā)生率23.8%。Harris評分：優(yōu)18例，良13例，可6例，差5例；優(yōu)良率73.8%。實(shí)驗(yàn)組HO發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.908，P=0.003)；實(shí)驗(yàn)組髖關(guān)節(jié)功能明顯優(yōu)于對照組，兩組Harris評分優(yōu)良率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.752，P=0.029)。

3 討論

異位骨化是指正常情況下非鈣化組織發(fā)生新骨形成，關(guān)節(jié)周圍軟組織中出現(xiàn)成熟板層狀骨的現(xiàn)象。異位骨化病理生理機(jī)制與骨折愈合生理過程高度類似，與骨折愈合過程的骨形成，骨誘導(dǎo)和骨傳導(dǎo)相對應(yīng)，需有成骨前體細(xì)胞，誘導(dǎo)刺激及適當(dāng)?shù)木植凯h(huán)境。根據(jù)異位骨化的形成原因可分為創(chuàng)傷后異位骨化，神經(jīng)源性異位骨化和原發(fā)性異位骨化，其中創(chuàng)傷后異位骨化多發(fā)生骨折，關(guān)節(jié)脫位和人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后等。關(guān)節(jié)周圍嚴(yán)重的異位骨化可明顯限制關(guān)節(jié)的活動度，甚至造成關(guān)節(jié)僵直，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。因此，預(yù)防和治療HO一直是廣大學(xué)者研究的熱點(diǎn)。

HO好發(fā)于肘關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)周圍，是髖臼骨折較難處理的并發(fā)癥之一。隨著現(xiàn)代交通運(yùn)輸業(yè)和建筑業(yè)的發(fā)展，髖臼骨折的發(fā)生率逐漸增多，多為高能量損傷，骨折移位明顯，常需要手術(shù)治療重建髖關(guān)節(jié)正常的解剖結(jié)構(gòu)。Moed等[1]曾報(bào)道未進(jìn)行預(yù)防性治療髖臼骨折術(shù)后患者HO的發(fā)生率為18%～90%。Kaempffe等[5]報(bào)道髖臼骨折術(shù)后HO發(fā)生率為58%，24%為重度異位骨化。Mclaren[6]報(bào)道采用K-L入路髖臼骨折術(shù)后未進(jìn)行預(yù)防性治療的患者HO的發(fā)生率為55%，其中嚴(yán)重HO發(fā)生率為40%。該研究中，在未采用預(yù)防性藥物治療組中，HO發(fā)生率高達(dá)52.4%，嚴(yán)重HO(Ⅲ,Ⅳ度）發(fā)生率為23.8%，這與國外學(xué)者們的研究結(jié)果一致。

HO形成后一般不會自然停止和消退，而嚴(yán)重HO會造成髖關(guān)節(jié)功能障礙，手術(shù)切除成了唯一手段，但手術(shù)切除還有很多難題尚未解決，因此治療HO的重點(diǎn)是預(yù)防其發(fā)生而不是等其發(fā)生后再去切除。預(yù)防HO的常見方法包括：圍手術(shù)期預(yù)防、藥物預(yù)防、低劑量局部放療預(yù)防和兩者聯(lián)用預(yù)防等。在藥物預(yù)防中，作為非選擇性COX抑制劑的吲哚美辛是目前公認(rèn)預(yù)防人工髖關(guān)節(jié)置換和髖臼骨折術(shù)后HO形成最有效的藥物[2]。其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧化酶，阻止前列腺素的合成，從而改變能觸發(fā)骨質(zhì)重建的局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制間充質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，來預(yù)防HO的形成。Kumar等[7]研究表明應(yīng)用吲哚美辛后，廣泛入路HO的發(fā)生率顯著降低，尤其是改良的髂股擴(kuò)展入路，影像學(xué)上的HO發(fā)生率可從69%降至20%～40%，有臨床意義的HO可從42%降至0%。我國有學(xué)者[8]采用吲哚美辛預(yù)防髖臼骨折K-L入路術(shù)后HO，發(fā)生率降至16.7%，嚴(yán)重HO(Ⅲ,Ⅳ度）發(fā)生率為0%。該研究中，應(yīng)用吲哚美辛后髖臼骨折術(shù)后HO發(fā)生率僅為21.7%，無嚴(yán)重HO發(fā)生，髖關(guān)節(jié)Harris評分優(yōu)良率達(dá)91.3%，取得了較好的預(yù)防效果，這些與國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果相似。

由于吲哚美辛主要是通過抑制局部炎癥反應(yīng)來預(yù)防HO形成，因此應(yīng)手術(shù)后24 h內(nèi)開始用藥。用藥方式有2種：1種為75 mg緩釋膠囊口服，1次/d；另1種為25 mg口服，3次/d。吲哚美辛療程分為短期（1周）后長期（4～6 周）。Sagi等[9]建議療程為 1 周，認(rèn)為此療程即可有效預(yù)防髖關(guān)節(jié)異位骨化，又可減少骨折不愈合風(fēng)險(xiǎn)和胃腸道不良反應(yīng)，其他動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持此建議，但該結(jié)論缺乏大樣本多中心研究支持，大多數(shù)學(xué)者仍多采用4周的療程。NSAIDs的主要副作用為胃腸道刺激、潰瘍形成，降低血小板功能和腎毒性等，對于部分患者不宜長期服用，臨床醫(yī)生可根據(jù)具體情況靈活選擇合適療程。

綜上所述，非選擇性COX抑制劑吲哚美辛對髖臼骨折術(shù)后HO具有預(yù)防作用，同時(shí)可降低嚴(yán)重HO發(fā)生率，術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能更好，建議臨床應(yīng)用。

[1]Moed BR,Maxey JW.The effect of indomethacin on heterotopic ossification following acetabular fracture surgery[J].Orthop Trauma,1993,7(1)：33-38.

[2]Johnson EE,Kay RM,Dorey FJ.Heterotopic ossification phylaxis following operative treatment for acetabular fracture[J].Clin Orthop Relat Res,1994,305(305)：88-95。

[3]Brooker AF,Bowerman JW,Robinson RA,et al.Ectopic ossification following total hip replacement.Incidence and a method of classification[J].Bone Joint Surg Am,1973,55(8)：1629-1632.

[4]Harris WH.Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures：treatment by mold arthroplasty.An end-result study using a new method of result evaluation[J].Bone Joint Surg Am,1969,51(4)：737-755.

[5]Kaempffe FA,Bone LB,Border JR.Open reduction and internal fixation of acetabular fractures：heterotopic ossification and other complications of treatment[J].Orthop Trauma,1991,5(4)：439-445.

[6]Mclaren AC.Prophylaxis with indomethacin for heterotopic bone after open reduction of fractures of acetabulum[J].Bone Joint Surg Am,1990,72(2)：245-247.

[7]Kumar A,Shah NA,Kershaw SA,et al.Operative management of acetabular fractures.A review of 73 fractures[J].Injury,2005,36(5)：605-612.

[8]朱仕文，王滿宜，吳新寶，等.吲哚美辛預(yù)防髖臼骨折術(shù)后移位骨化的臨床研究[J].中華創(chuàng)傷骨科雜志，2006，8（7）：613-616.

[9]Sagi HC,Jordan CJ,Barei DP,et al.Indomethacin prophylaxis for heterotopic ossification after acetabular fracture surgery increases the risk for nonunion of the posterior wall[J].Orthop Trauma,2014,28(7)：377-383.