圍手術期抗病毒治療對HBV相關性肝癌手術并發癥的影響*

龔 箭，張衛彬，武云飛，鄭 彬

圍手術期抗病毒治療對HBV相關性肝癌手術并發癥的影響*

龔 箭，張衛彬，武云飛，鄭 彬

（遼寧省錦州市中心醫院 普外科，遼寧 錦州 121000）

目的 探討肝細胞性肝癌（HCC）圍手術期抗乙型肝炎病毒（HBV）治療對術后并發癥的影響。方法選取2012年1月-2015年10月在遼寧省錦州市中心醫院行外科根治術的125例HBV相關HCC患者。按術前HBV-DNA載量分為低載量組（LL）和高載量組（HL），高載量組中部分患者行抗HBV治療（AVT），部分患者不行抗HBV治療（UN）。比較患者術后肝功能變化、病毒載量變化、并發癥情況以及與并發癥相關的病理因素。結果 術后患者肝功能指標先升后降，UN組各項指標下降曲線均高于LL組和AVT組。AVT組患者服藥后HBV-DNA水平降低。LL組和AVT組患者并發癥少于UN組，住院時間減少。多因素分析顯示，Child分級、腫瘤大小以及是否抗病毒是HCC患者術后并發癥的獨立因素。結論 HCC術前高載量HBV-DNA患者術后并發癥增加，圍手術期抗病毒治療可以減少術后并發癥，促進患者恢復。

肝細胞肝癌；肝切除；并發癥；抗病毒治療

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是人類最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。在我國，90%HCC患者有乙型肝炎病毒（HBV）感染背景[3]。根治性肝組織切除術仍然是HCC的主要治療模式，但是如何降低因肝功能損害而導致的圍手術期并發癥仍然是當前臨床肝膽外科面臨的主要難點之一[4]。臨床實踐中術前肝功能和Child分級有時并不能完全評估術后并發癥的發生。HBV會引起全身機體免疫反應和對肝臟局部環境造成損害。因此，近年來血清HBV-DNA載量對HCC的影響受到重視。本研究旨在探討不同血清HBV-DNA載量的HCC患者在行根治術后并發癥的發生情況。并對部分高HBV-DNA載量患者進行抗病毒治療，觀察其效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月-2015年10月在遼寧省錦州市中心醫院行外科根治術的125例HBV相關HCC患者。其中，男性101例，女性24例，年齡30～75歲，平均（51.23±14.68）歲。125例患者中依據術前HBV-DNA血清載量（1×104IU/ml為分界點）分為低載量組（LL）（≤1×104IU/ml）和高載量組（HL）（＞1×104IU/ml）。高載量患者再隨機分為抗病毒組（AVT）和對照組（UN）。3組患者年齡、性別和術前肝功能檢測、Child-Pugh分級、是否合并肝硬化及術中相關情況（麻醉時間、手術時間、術中出血量、肝門阻斷時間）等指標經統計學檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①符合衛生部2011年發布的《原發性肝癌診療規范》中肝細胞肝癌診斷標準和手術適應癥。②患者一般情況良好，術前檢查未發現有其他系統嚴重疾病，肝功能 Child分級在A-B級間（其中A級105例，B級20例）。③患者HBsAg陽性，不合并有HAV、HCV等其他病毒性肝炎。④術中記錄為單發腫瘤，術后病理組織切片證實為肝細胞性肝癌。

排除標準：①既往接受過抗HBV治療、消融治療、肝動脈栓塞化療、放化療或HCC復發進行再次肝切除患者。②合并有梅毒、艾滋等其他傳染性疾病患者。③有重大系統疾病和精神疾病者。

1.3 治療方式

所有患者入院后完善血常規、肝腎功能等相關檢查。術前均給予相應的支持治療，如補充維生素，改善凝血以及糾正低蛋白血癥。AVT組患者在術前3 d開始服用核苷類抗病毒藥物恩替卡韋（0.5 mg/d），手術當日0點服用當天劑量藥物，術后1～2 d使用鼻胃管對患者進行給藥，直至患者出院。所有患者均進行根治性肝切除術，膽管或血管無腫瘤侵犯，切緣超過正常組織至少1 cm以上。術后預防感染，給予保肝、制酸、止血以及維持水電解質平衡等支持措施。必要時補充白蛋白，維持血清白蛋白＞35 g/L以上。

表1 患者一般資料比較

1.4 觀察指標

采用定量PCR（q-PCR）對HBV-DNA載量進行檢測。分別于術前，術后第1、3和7 d抽取空腹血進行肝功能指標檢測，記錄患者手術相關參數、術后并發癥和住院時間。肝功能檢測由本院檢驗科完成。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料先進行總體χ2檢驗，用分割法進行兩兩比較；先用方差分析，用LSD-t檢驗進行組間比較。臨床病理因素與并發癥關系，單因素用χ2檢驗；多因素用Logistic回歸分析，出現并發癥賦值為1，沒出現并發癥賦值為0。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

表1結果顯示，3組患者的一些基本指標差異無統計學意義。不過LL組和AVT組患者住院時間均少于UN組（P＜0.05）。

2.2 患者術后主要肝功能指標變化

術后第1天，3組患者ALT和AST水平出現差異，UN組患者ALT和AST處于最高水平（P＜0.05）。不過TBIL在3組中的表達并無差異。第3天后，3組間的ALT、AST均呈下降趨勢，且差異無統計學差異，至第7天時，基本上3組患者ALT、AST、TBIL回到術前基線水平。見表2。不過在整個過程中UN組的下降曲線均高于LL組和AVT組。見附圖。

2.3 患者圍手術期HBV-DNA病毒載量變化

AVT組服藥后，術前HBV-DNA載量已經開始低于UN組，不過差異無統計學意義（P＞0.05）。隨著術后的持續服藥，AVT組患者HBV-DNA載量持續下降，至術后第7天時與UN組比較差異有統計學意義。而LL組和UN組患者HBV-DNA載量卻沒有多大變化。見表3和附圖。

2.4 患者術后并發癥發生情況

本研究納入病例中，圍手術期均無患者死亡。LL組相對UN組膽汁漏和肺部感染差異有統計學意義；AVT組相對UN組膽汁漏差異有統計學意義。UN組患者術后24發生胸腔積液，而AVT和LL組患者分別只發生24和8例胸腔積液。結合其他圍手術期并發癥發生情況，UN組患者圍手術期并發癥高于LL組和AVT組。見表4。

表2 3組患者術后肝功能指標變化 （x±s）

2.5 患者術后并發癥因素分析

為了更加直觀的分析結果，本研究將HL組里的AVT組和UN組可能引起術后并發癥的相關因素作單因素和多因素分析。結果表明，年齡、性別、有無肝硬化、術中出血量與HCC患者術后并發癥發生率無明顯關系。利用多變量統計分析，將出現并發癥賦值為1，沒出現并發癥賦值為0，結果顯示，Child分級、腫瘤大小以及是否抗病毒是HCC患者術后并發癥的獨立因素（見表5、6）。

表3 3組患者HBV-DNA載量變化 （x±s）

附圖 相關指標變化情況

表4 3組患者術后并發癥情況 例（%）

表5 并發癥相關單因素分析

表6 Logistic回歸分析

3 討論

目前，治療HCC最有效的方法還是外科肝切除術[5]。隨著外科手術技術的不斷提高和術前評估的不斷完善，HCC患者外科肝切除圍手術期的死亡率已經大大下降，但還是有部分患者在圍手術期內發生不可預見的并發癥[6]。我國是HBV感染的重災區，相當部分HCC患者均有HBV感染史[7]。研究HBV與圍手術期并發癥的關系具有重要意義。可以為臨床醫生特別是我國臨床醫生在制定HBV相關手術方案時提供理論依據。

肝內持續存在的HBV通過誘導免疫系統應答而對肝臟造成損害[8]。高載量的HBV-DNA意味著對肝臟的損害程度越大[9]。本研究中，HBV-DNA低載量組術后ASL、ALT和TBIL的下降曲線均低于UN組，并且反應肝功能的靈敏指標ASL和AST在術后第1天的平均水平也低于UN組。兩組患者在術后并發癥和平均住院時間上也存在差別。LL組的并發癥相對較少并且并發癥多屬于輕癥性的。住院時間方面，LL組也低于UN組。這與相關報道一致[9]。

外科手術的打擊伴隨著內分泌代謝的變化引起機體免疫功能降低，特別是細胞免疫能力下降。據統計，大約20%～30%HCC患者在行肝切除后會出現HBV激活[10]。HBsAg+患者肝臟腫瘤周圍炎癥因子的增多會增加腫瘤遷移和侵襲的能力，同時患者的低免疫力也使腫瘤的遠處轉移和復發機會大大提高[11]。研究表明，使用抗HBV藥物可以有效地預防HCC，術前合理運用抗HBV藥物可以延長HCC患者肝切除術后的生存期[12]。不過，對于圍手術期抗HBV治療對圍手術期并發癥影響的研究還很少。因此，本研究設計部分HL患者使用抗病毒藥物的實驗組（AVT）來評估抗病毒治療對圍手術期患者并發癥影響。患者在術前開始服用恩替卡韋進行抗HBV治療。恩替卡韋是抗HBV治療的一線藥物，它不僅可以降低HBV病毒載量，還能改善肝功能，降低或延緩HBV相關性肝臟疾病[13]。本研究中，高載量HBV-DNA患者預防性使用恩替卡韋后，ALT、AST和TBIL等肝功能指標下降曲線均比UN組低，平均住院時間也低于UN組，基本與LL組持平。從并發癥角度看，AVT組患者的并發癥低于UN組。雖然慢性乙肝惡化和腹腔出血再手術之間差異無統計學意義，但是總體上AVT組上述2種并發癥發生率還是低于UN組。不過，對比幾組間的HBV-DNA水平，除了AVT組有下降外，LL組和UN組患者術后出現小幅上升。關于術后HBV-DNA載量表達的變化，有學者認為手術后免疫抑制，HBV-DNA會大量復制，造成HBV-DNA檢測值升高。在本研究中卻觀察到不一樣的結果，筆者推測雖然術后HBV-DNA會大量復制，但是術中切除肝組織后使HBV復制的模板減少。也有可能是阻斷肝門引起的缺血不利于病毒復制，抵消手術應激帶來的HBV激活復制效應。

研究表明，HCC患者的肝功能分級、腫瘤大小和HBV-NDA載量是影響肝切除術后并發癥的獨立因素[14]。為了評估高載量HBV-DNA患者術后并發癥的其它影響因素。本研究將可能涉及的影響因素列入統計模型，分別做單因素和多因素相關分析。結果表明，不止Child分級和腫瘤大小是影響高載量HBVDNA術后并發癥的獨立因素，抗HBV治療預防也是影響并發癥的獨立因子。

綜上所述，術前HBV-DNA載量較高的患者肝臟損害程度相對嚴重，圍手術期并發癥也相對較多。此類患者圍手術期服用抗HBV治療藥物可以減輕肝臟損害，減少并發癥發生。

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（張西倩 編輯）

Effects of perioperative antiviral therapy on surgical complications of HBV-related HCC*

Jian Gong,Wei-bin Zhang,Yun-fei Wu,Bin Zhang
(Department of General Surgery,Jinzhou Central Hospital,Jinzhou,Liaoning 121000,China)

Objective To investigate the effect of perioperative antiviral therapy on surgical complications of hepatitis B virus(HBV)-related hepatocellular carcinoma(HCC).Methods Totally 125 patients with HCC treated in the Department of Hepatobiliary Surgery in our hospital from January 2012 to October 2015 were selected for the study.According to the preoperative HBV-DNA load,the patients were divided into low load(LL)group and high load(HL)group.Some patients in the HL group were given antiviral therapy(AVT group),the other patients were not given(UN group).The postoperative liver function,HBV-DNA load,complications and pathological factors related to complications were compared.Results The indexes of liver function after treatment showed a general trend of initial elevation,then reduced.HBV-DNA load was decreased after treatment in the AVT group.The incidences of complications were lower and hospital stay was shorter in the LL group and the AVT group than in the UN group. Multivariate analysis showed that Child classification,tumor size and lack of antiviral therapy were independent risk factors for postoperative complications.Conclusions HCC patients with high HBV-DNA load have increased incidences of postoperative complications.Perioperative antiviral treatment can reduce postoperative complications and promote patient recovery.

hepatocellular carcinoma;hepatectomy;complication;antiviral therapy

R735.7

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.04.015

1005-8982（2017）04-0072-06

2016-04-14

遼寧省自然科學基金（No：2105020556）